Der Darm ist nicht nur ein lebenswichtiges Verdauungsorgan, sondern auch der größte Immunknotenpunkt des Körpers und beherbergt Etwa 70–80 % unserer Immunzellen. Eine so große Immunressource ist dem Darm gewidmet, da er Billionen von Mikroben in der Darmmikrobiota sowie potenzielle Krankheitserreger und Karzinogene, die wir aufnehmen, überwachen muss. Dadurch entsteht ein dynamisches Schlachtfeld, auf dem das Darmimmunsystem ständig mit der Mikrobiota und der äußeren Umgebung interagiert und stets bereit ist, fremde Eindringlinge zu neutralisieren. Wissenschaftler vergleichen dies mit dem Satz: „Um Frieden zu schließen, bereite dich auf Krieg vor.“

Bevor wir fortfahren, empfiehlt sich ein kurzer Überblick über die Immunologie. Tritt eine fremde Bedrohung wie ein Krankheitserreger auf, löst das angeborene Immunsystem zunächst allgemeine Entzündungsreaktionen und Phagozyten aus, um den Erreger zu eliminieren. Anschließend präsentieren dendritische Zellen ein Fragment des Erregers, um B- und T-Zellen des adaptiven Immunsystems zu aktivieren. B-Zellen produzieren daraufhin Antikörper, um den Erreger zu neutralisieren, während T-Zellen zytotoxische Substanzen injizieren, um die Bedrohung zu beseitigen (Abbildung 1). B- und T-Zellen entwickeln ein immunologisches Gedächtnis für den Erreger, was bei späteren Begegnungen mit demselben Erreger schnellere und effektivere Reaktionen ermöglicht. Das Immunsystem besteht somit aus zwei Hauptzweigen: der allgemeinen angeborenen Erstlinienreaktion und der präziseren, aber langsameren Zweitlinienreaktion.

T-Zellen erfüllen zwei Hauptfunktionen: Helfer- und Killerzellen. Erstere verstärken die Aktivität anderer Immunzellen, während letztere Zytotoxine in abnormale Zellen, wie infizierte oder Krebszellen, injizieren. Daher sind T-Zellen ein unverzichtbarer Bestandteil der Krebsimmunität. Die meisten T-Zelltypen, die im Blut und in lymphatischen Organen (z. B. Lymphknoten und Milz) vorkommen, gehören zur Alpha-Beta-Untergruppe. Eine seltenere Untergruppe von Gamma-Delta- Es gibt auch T-Zellen, die vorwiegend in der Darmschleimhaut vorkommen. Dieser Newsletter befasst sich mit der Antikrebskapazität von Gamma-Delta-T-Zellen und erörtert, wie ihre Wirksamkeit durch bestimmte komplementärmedizinische Strategien verstärkt werden kann.

Abbildung 1. So reagiert das Immunsystem, wenn eine fremde Bedrohung, beispielsweise ein bakterieller Krankheitserreger, über die Haut oder andere Körperteile in den Körper eindringt. Zunächst setzt das angeborene Immunsystem eine allgemeine Reaktion ein, die aus antimikrobiellen Peptiden sowie entzündungsfördernden Chemokinen und Zytokinen besteht. Es setzt außerdem Phagozyten ein, um den Erreger aufzunehmen und abzutöten, sowie dendritische Zellen, die zu den Lymphknoten wandern und dort B- und T-Zellen des adaptiven Immunsystems aktivieren, indem sie ein antigenes Stück des Erregers präsentieren. B-Zellen sezernieren Antikörper, während T-Zellen die zytotoxische Abtötung des Erregers vermitteln. Quelle: Clark und Kupper (2005).

Gamma-Delta-T-Zellen weisen überraschenderweise Merkmale sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems auf. Sie können schnelle, allgemeine Immunreaktionen erzeugen, ohne durch dendritische Zellen aktiviert zu werden, und sind daher äußerst wachsam gegenüber Infektionen oder Krebs. Daher könnten Gamma-Delta-T-Zellen evolutionär so angelegt sein, dass sie sich in der gesamten Darmschleimhaut ansiedeln und so der äußeren Umgebung maximal ausgesetzt sind. Doch ähnlich wie adaptive Immunzellen können sich Gamma-Delta-T-Zellen selbst replizieren und so eine Armee spezialisierter Immunzellen bilden, die die gezielte Bedrohung angreifen und ein Langzeitgedächtnis für die Bedrohung bilden.

Die angeborenen Immuneigenschaften von Gamma-Delta-T-Zellen sind eine faszinierende, aber bislang wenig beachtete Fähigkeit. Sie deuten darauf hin, dass solche T-Zellen ein breites Spektrum an Infektionen und Krebsarten erkennen und bekämpfen können. Im Gegensatz dazu erkennen konventionelle Alpha-Beta-T-Zellen nur ein einziges Antigen und beschränken ihr Angriffsziel somit auf eine spezifische Bedrohung. Wissenschaftler sind daher begeistert, die Kraft der Gamma-Delta-T-Zellen als universelle Krebsimmuntherapie zu nutzen.

Da Gamma-Delta-T-Zellen hauptsächlich im Darm vorkommen, ist ihre krebshemmende Wirkung gegen kolorektale Tumore gut untersucht. Eine wegweisende Studie an Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Krebs ergab, dass Gamma-Delta-T-Zellen im Tumorgewebe mit verbesserten Überlebensraten korrelierten (Abbildung 2A). Die Studie zeigte auch, dass kolorektale Tumore bei Mäusen mit Gamma-Delta-T-Zell-Mangel schneller wuchsen (Abbildung 2B). Nachfolgende Experimente zeigten, dass die krebshemmende Wirkung von Gamma-Delta-T-Zellen auf der Produktion von Granzym B und Lymphotactin beruht. Granzym B ist ein Zytotoxin, das in Zielzellen apoptotischen Zelltod auslöst, während Lymphotactin ein Chemokin ist, das andere T-Zellen zur fremden Bedrohung hin lockt.

Abbildung 2. Die Bedeutung von Gamma-Delta-T-Zellen bei Dickdarmkrebs. (A). Krankheitsfreie Überlebensraten von Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III, getrennt nach Patienten mit hoher (rot) und niedriger (blau) Anzahl tumorinfiltrierender Gamma-Delta-T-Zellen ( TCRδ ). (B). Koloskopiebilder und Größenbestimmung des Dickdarmtumors bei Mäusen mit ( Trdc +/+, blau) und ohne ( Trdc −/−, gelb) Gamma-Delta-T-Zellen. Quelle: Yakou et al. (2023), Science Immunology.

Außerhalb des Darms zirkulieren Gamma-Delta-T-Zellen auch im Blutkreislauf in kleinen Mengen, um die Anti-Krebs-Reaktion gegen andere Krebsarten zu vermitteln. Wissenschaftler erkannten ihr Potenzial und versuchten, Gamma-Delta-T-Zellen als Krebstherapie in Blut zu infundieren. Dieser Ansatz wurde in mehreren Fällen erfolgreich angewendet. Phase I Klinische Studien an Patienten mit soliden Tumoren zeigten positive Anzeichen einer klinischen Besserung ohne behandlungsbedingte Toxizität. Diese Gamma-Delta-T-Zellen wurden aus dem Blut gesunder Spender gewonnen und anschließend im Labor kultiviert und vermehrt. Da diese T-Zellen von einer anderen Person stammten, spricht man von einer allogenen (genetisch unterschiedlichen) Gamma-Delta-T-Zelltherapie.

Weitere Phase II Studien haben gezeigt, dass die Gamma-Delta-T-Zelltherapie den klinischen Verlauf von Krebspatienten hochwirksam verbessern kann. So zeigte eine Studie, dass Patienten mit fortgeschrittenem Leber- oder Lungenkrebs, die diese Therapie erhielten, nach 19–23 Monaten Nachbeobachtung noch am Leben waren. Kontrollpersonen, die die experimentelle Therapie nicht erhielten, verstarben jedoch nach 8–9 Monaten (Abbildung 3). Da diese Therapieform jedoch noch neuartig ist, laufen derzeit Phase-III-Studien, und bisher ist noch keine Gamma-Delta-T-Zelltherapie von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zugelassen.

Trotz ihres vielversprechenden Potenzials ist die Gamma-Delta-T-Zelltherapie noch mit einigen Hindernissen konfrontiert. Zum einen verringert ihr breites Wirkungsspektrum gegen Krebs ihre Präzision. Eine klinische Studie zeigte, dass nur wenige Gamma-Delta-T-Zellen in den Tumor eindringen konnten. Daher sind weitere Forschungen zur Verbesserung ihrer tumorinfiltrierenden Fähigkeit erforderlich. Zweitens können die Zellkulturbedingungen von Labor zu Labor unterschiedlich sein, was zu einer inkonsistenten Replikation und Produktion von Gamma-Delta-T-Zellen führt. Drittens gibt es Gamma-Delta-T-Zellen in mehreren Subtypen in unterschiedlichen Anteilen. Daher sind weitere Studien erforderlich, um die wirksamsten Subtypkombinationen für bestimmte Krebsarten zu bestimmen. Mit entsprechendem wissenschaftlichen Aufwand können diese Herausforderungen jedoch überwunden und das Potenzial von Gamma-Delta-T-Zellen als Krebstherapie voll ausgeschöpft werden.

Abbildung 3. Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenem Leber- oder Lungenkrebs, die mit allogenen Gamma-Delta-T-Zellen ( γδ ) behandelt wurden. (A) Bei Leberkrebs betrug die mediane Überlebenszeit der behandelten Patienten (rote Linie) 23,1 Monate gegenüber 8,1 Monaten bei unbehandelten Patienten (schwarze Linie). (B) Bei Lungenkrebs betrug die mediane Überlebenszeit der behandelten Patienten (rote Linie) 19,1 Monate gegenüber 9,1 Monaten bei unbehandelten Patienten (schwarze Linie). Diese Unterschiede waren statistisch signifikant ( p < 0,001 bzw. p < 0,01). Quelle: Xu et al. (2021), Cellular and Molecular Biology.

Auch wenn die Gamma-Delta-T-Zelltherapie möglicherweise nicht bald klinisch zugelassen wird, können ergänzende Strategien die Leistung dieser seltenen T-Zellen steigern. Komplementärtherapien umfassen ganzheitliche Behandlungen, beispielsweise mit natürlichen Wirkstoffen in Form von Nahrungsergänzungsmitteln, die die Wirksamkeit medizinischer Standardmaßnahmen ergänzen. Das Pfeifer-Protokoll beispielsweise nutzt die inhärenten krebshemmenden und immunmodulierenden Eigenschaften ausgewählter Pflanzenstoffe strategisch, um die Behandlungsergebnisse zu verbessern. Interessanterweise wurde festgestellt, dass mehrere dieser Wirkstoffe die Aktivität von Gamma-Delta-T-Zellen verstärken:

• Eine japanische klinische Studie zeigte, dass die Einnahme von Resveratrol, einem Bestandteil von Trauben und Beeren, die Population entzündungshemmender regulatorischer T-Zellen und Gamma-Delta-T-Zellen im Blut gesunder Personen erhöhte (Abbildung 4A). Zusätzlich wurde bei diesen Personen ein Rückgang der Konzentration entzündungsfördernder Mediatoren beobachtet (Abbildung 4B).
• Eine vorklinische Studie in China zeigte, dass Quercetin, ein in Pflanzen häufig vorkommendes Flavonoid, die Aktivitäten von Gamma-Delta-T-Zellen bei der Auslösung des apoptotischen Zelltods in Krebszellen und sogar in Krebsvorstufen des menschlichen Brustgewebes verstärkte.
• Eine amerikanische klinische Studie ergab, dass die Einnahme von getrockneten Shiitake-Pilzen die Vermehrung von Gamma-Delta-T-Zellen förderte und entzündungsfördernde Prozesse im Immunsystem gesunder Erwachsener abschwächte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Gamma-Delta-T-Zellen eine seltene Untergruppe von T-Zellen sind, die sich hauptsächlich im Darm befinden und in geringen Mengen im Blut zirkulieren. Da sie einen entscheidenden Teil der Krebsabwehr spielen , beginnen Wissenschaftler, die Durchführbarkeit der Gamma-Delta-T-Zelltherapie bei Krebs zu erforschen. Obwohl diese neuartige Therapieform möglicherweise nicht sofort für den klinischen Einsatz verfügbar ist, gibt es bereits ergänzende Methoden, um die Funktionalität von Gamma-Delta-T-Zellen zu verbessern und so die natürliche Krebsabwehr unseres Körpers zu stärken . Mit diesem Wissen können Sie diese ergänzenden Strategien anwenden, um Ihre Gesundheit vor Krankheiten wie Krebs zu schützen.