Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Das „Wundermittel“ in der Krebstherapie

Paul Ehrlich (1854-1915) , ein deutscher Arzt und Wissenschaftler, war ein Mann mit genialen Erkenntnissen. Er gilt als Begründer der Immunologie und Chemotherapie und seine bahnbrechenden wissenschaftlichen Beiträge brachten ihm 1908 den Nobelpreis für Physiologie und Medizin ein. Sein Vermächtnis wird bis heute gewürdigt, und das renommierte deutsche Paul- Ehrlich -Institut ist nach ihm benannt.

Indem er die Existenz von Rezeptoren, also Proteinen, die auf bestimmte chemische Signale reagieren, theoretisierte, sah Ehrlich 1913 das Potenzial von „Wundermitteln“ in der Medizin. Dabei handelt es sich um Medikamente, die das beabsichtigte Ziel direkt angreifen, indem sie auf dessen spezifische Rezeptoren abzielen. Dadurch werden gesunde Zellen vor Schäden bewahrt und das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen für den Patienten begrenzt. Das Prinzip, so Ehrlich , müssen chemisch zielen lernen “, d. h. „wir müssen lernen, chemisch zu zielen“, wurde tatsächlich von Ehrlich eingeführt .

Trotz Ehrlichs Leistungen waren seine anfänglichen Forschungen zu immunogenen Rezeptoren, die nur bei Krebszellen vorkommen, nicht von Erfolg gekrönt . Dennoch gelang es denjenigen, die seine Forschungen in den folgenden Jahrzehnten fortführten, schließlich, spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche von Krebszellen zu identifizieren. Damit legten sie den Grundstein für die Innovation von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) im 21. ^Jahrhundert .

ADCs nutzen die Prinzipien der Chemotherapie und der Immuntherapie und kombinieren auf innovative Weise Antikörper mit Chemotherapeutika. Die traditionelle Chemotherapie ist für ihre unerwünschten Wirkungen berüchtigt und schädigt aufgrund des allgemeinen Mechanismus der Unterbrechung der Zellreplikation oft gesunde und Krebszellen gleichermaßen. Trotz der schnelleren Replikationsrate von Krebszellen bleiben gesunde Zellen davon nicht vor der Toxizität der Chemotherapie verschont. ADCs lösen dieses Problem, indem sie Chemotherapeutika mit spezifischen Antikörpern kombinieren, die darauf ausgelegt sind, Rezeptoren zu erkennen, die nur bei Krebszellen vorkommen oder in ihnen überexprimiert sind. Diese Präzision ermöglicht es ADCs, zwischen Krebs- und Nichtkrebszellen zu unterscheiden, was das Konzept der „Wunderwaffe“ verkörpert und Kollateralschäden an gesundem Gewebe minimiert (Abbildung 1).

Abbildung 1. Der allgemeine Mechanismus eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC). (A) Das ADC bindet zunächst an ein Antigen (AG) oder einen Rezeptor, der spezifisch für Krebszellen ist, setzt sein konjugiertes zytotoxisches Mittel in die Zellen frei und löst den apoptotischen Zelltod aus. Normale Zellen ohne das krebsspezifische Antigen oder den Rezeptor werden vom ADC nicht angegriffen. (B) Im Gegensatz dazu tötet ein freies zytotoxisches Mittel häufig Krebs- und normale Zellen gleichermaßen ab. Quelle : Creative Biolabs (2018).

In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Food and Drug Administration (FDA) mindestens 15 ADCs zur Behandlung von Krebs zugelassen. Während die Zulassung der ersten ADCs für flüssige Krebsarten, nämlich Leukämie und Lymphom, vorgesehen war, wurde der Anwendungsbereich der ADCs durch neuere Entwicklungen auf solide Krebsarten, vor allem Brust-, Lungen- und Magenkrebs, ausgeweitet. Derzeit werden über 100 ADC- Kandidaten in verschiedenen klinischen Studien untersucht und zeigen ihr enormes Potenzial als nächste Grenze der Krebsmedizin.

Ein Beispiel für ADC ist Gemtuzumab Ozogamicin , zugelassen zur Behandlung einer bestimmten Art von flüssigem Krebs, nämlich CD33-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML). Dieses ADC besteht aus zytotoxischen Nutzlasten ( Ozogamicin ), die an Antikörper ( Gemtuzumab ) gebunden sind, die sich gegen den auf AML-Zellen vorhandenen CD33-Rezeptor richten. Die Bindung des Antikörpers an den Rezeptor erleichtert die Internalisierung des ADC in AML-Zellen. In der Zelle wird das ADC zu Lysosomen transportiert, wo sein Linker, der die zytotoxische Nutzlast und den Antikörper verbindet, gespalten wird, um das zytotoxische Ozogamicin freizusetzen . Während Ozogamicin aufgrund seiner Fähigkeit, zelluläre DNA aufzuspalten , von Natur aus toxisch ist , konzentriert seine Konjugation mit Gemtuzumab (dem gegen CD33 gerichteten Antikörper) seine Toxizität auf AML-Zellen. ADCs enthalten im Wesentlichen drei grundlegende Elemente : den gegen den Tumor gerichteten Antikörper, die zytotoxische Nutzlast und den Linker (Abbildung 2).

Unter den soliden Krebsarten stand Brustkrebs im Mittelpunkt der Entwicklung von ADCs, wobei mindestens vier von der FDA zugelassene ADCs entwickelt wurden. Diese ADCs zielen üblicherweise auf den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) ab, der spezifisch für Brustkrebszellen ist. Beispielsweise Trastuzumab Emtansin und Trastuzumab Deruxtecan sind ADCs, die den Antikörper Trastuzumab enthalten , der an HER2 bindet und seine damit verbundenen zytotoxischen Wirkstoffe Emtansin und Deruxtecan in die Brustkrebszellen freisetzt. Emtansin stört die Zellreplikation, während Deruxtecan die DNA schädigt. Beide Mechanismen führen letztlich zum Zelltod. Ein solcher Ansatz minimiert daher die Schädigung gesunder Zellen, ohne dass HER2 oder andere krebsbezogene Rezeptoren exprimiert werden.

Abbildung 2. Die Struktur eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC), bestehend aus einem Antikörper, einem Linker und einer Nutzlast (Zytotoxin). Die Nutzlasten werden über Linker an den tumorgerichteten Antikörper gekoppelt oder konjugiert. Quelle : Jin et al. (2021), Pharmacology and Therapeutics .

Die Wirksamkeit dieser ADCs ist ebenfalls nicht zu unterschätzen. In klinischen Studien zeigte Gemtuzumab Ozogamicin verlängerte das ereignisfreie Überleben bei CD33-positiven AML-Patienten im Vergleich zur Standardbehandlung allein um acht Monate, wobei 26 % der Patienten auch eine vollständige Remission erreichten. Das ereignisfreie Überleben bezeichnet die Dauer, in der ein Patient frei von Komplikationen wie Krankheitsprogression, Rückfall oder Tod bleibt; vollständige Remission bedeutet das Verschwinden aller Krebssymptome. In ähnlicher Weise verlängerte Trastuzumab Emtansin das ereignisfreie Überleben erfolgreich um sechs Monate und erhöhte die vollständige Remissionsrate im Vergleich zur Standardchemotherapie und Immuntherapie um 13 % bei klinisch Studien mit HER2-positiven Brustkrebspatientinnen. Diese Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle von ADCs bei der Verbesserung der Wirksamkeit aktueller Krebsmedikamente.

Ein bemerkenswerter Nachteil von ADCs ist der Bystander-Effekt, bei dem die zytotoxische Ladung nicht nur die Zielzellen, sondern auch benachbarte, nicht anvisierte Zellen beeinflusst. Dieses Phänomen tritt auf, wenn die zytotoxische Ladung aus den Krebszellen diffundiert und in benachbarte Zellen eindringt, zu denen auch gesunde Zellen gehören können. Infolgedessen wurde bei 5-20 % der Teilnehmer an klinischen Studien eine Arzneimitteltoxizität beobachtet. Versuche Untersuchung von ADCs, am häufigsten Thrombozytopenie (niedrige Anzahl an Blutplättchen) und Neutropenie (niedrige Anzahl an weißen Blutkörperchen). Diese Komplikationen können das Risiko von Blutungen, Infektionen oder Müdigkeit erhöhen. Allerdings traten solche mit ADCs verbundenen unerwünschten Ereignisse in klinischen Studien immer noch seltener auf als bei Standard-Krebstherapien , was auf ein günstigeres Sicherheitsprofil hindeutet.

Dennoch haben Wissenschaftler Lösungen gefunden, um den Bystander-Effekt von ADCs zu minimieren:

• Zum einen kann das Verhältnis von Wirkstoff zu Antikörper (DAR) von ADCs verringert werden. DAR bezieht sich auf die Anzahl der zytotoxischen Wirkstoffmoleküle, die an jedes Antikörpermolekül gebunden sind. Bei einem niedrigeren DAR wurde eine geringere Off-Target-Toxizität beobachtet , was zur Verbesserung der Tumorpräzision beiträgt und gleichzeitig die Diffusion überschüssiger zytotoxischer Wirkstoffe aus den Zellen einschränkt.
• Zweitens werden bispezifische ADCs entwickelt, die auf zwei krebsspezifische Rezeptoren abzielen, um die Antikrebswirkung auch bei niedrigeren Dosen zu verstärken. Beispielsweise haben ADCs, die auf HER2 und CD63 oder HER2 und Prolaktinrezeptoren abzielen , eine verbesserte Spezifität und Wirksamkeit bei der Hemmung von Brustkrebszellen gezeigt als ADCs, die nur auf HER2 abzielen (Abbildung 3).
• Drittens können ADCs zytotoxische Medikamente enthalten, die nur begrenzt in der Lage sind, Zellmembranen zu durchdringen. Dieses Design stellt sicher, dass die Medikamente in den Krebszellen verbleiben. Sollte es zu einem Auslaufen kommen, verringert sich aufgrund ihrer verringerten Fähigkeit, Zellmembranen zu durchdringen, die Wahrscheinlichkeit, dass gesunde Zellen beeinträchtigt werden.

Abbildung 3. Wirksamkeit verschiedener Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) bei der Hemmung der Replikation von Brustkrebszellen durch Unterbrechen des Zellzyklus. PRLR steht für Prolaktinrezeptor; HER2 steht für humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2. Bispezifische ADCs ( bsADC ), die auf PRLR und HER2 (braun) abzielen, zeigten selbst bei niedrigeren Dosen die stärkste Antikrebswirkung im Vergleich zu ADCs, die nur auf PRLR (rot) oder HER2 (blau) abzielen, und zur gleichzeitigen Verabreichung von ADCs, die einzeln auf PRLR und HER2 abzielen (grün). Quelle : Andreev et al. (2017), Molecular Cancer Therapeutics .

Obwohl ADCs noch immer mit anderen Herausforderungen im Zusammenhang mit ihrer Stabilität, Bioverteilung und Tumorpenetrationsfähigkeit sind diese Probleme nicht so dringend wie der Bystander-Effekt. Angesichts der umfangreichen Forschung, die derzeit an ADCs betrieben wird, ist die Lösung dieser Hindernisse möglicherweise nur eine Frage der Zeit.

Dringender sind jedoch die therapiebedingten Off-Target-Toxizitäten, die ein weit verbreitetes, aber oft unterschätztes Problem in der Krebsbehandlung darstellen. Diese Toxizitäten stellen erhebliche psychische Belastungen, finanzielle Belastungen und eine Verschlechterung der Lebensqualität, die auch Krankenhausaufenthalte, Dosisreduktionen und sogar einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen können (Abbildung 4). In diesem Zusammenhang versprechen ADCs eine Revolution in der Krebstherapie, indem sie die Präzision verbessern und gleichzeitig die Toxizität ungünstiger Behandlungsorte verringern. Endlich wird Ehrlichs Vision eines „Wundermittels“ von vor über einem Jahrhundert Wirklichkeit.

Abbildung 4. Häufigkeit verschiedener Chemotherapieergebnisse bei Krebspatienten nach Gebrechlichkeitsstatus. Quelle : Baltussen et al. (2023), Journal of the American Medical Association (JAMA) Network Open .