Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Das „Wundermittel“ in der Krebstherapie

Paul Ehrlich (1854-1915), deutscher Arzt, Wissenschaftler, war ein Mensch mit genialen Einsichten. Bekannt als die Begründer der Immunologie und der Chemotherapie, seine bahnbrechenden wissenschaftlichen Beiträge erhielt er einen Nobelpreis in Physiologie und Medizin 1908. Sein Vermächtnis ist eine Ehre, diesen Tag, den renommierten deutschen Paul – Ehrlich – Institut ist benannt nach ihm.

Durch Thesen, die Existenz von Rezeptoren, Proteine reagieren auf bestimmte Chemische Signale, Ehrlich vorgesehen, das Potenzial von „Wundermittel“ in der Medizin 1913. Dies sind Medikamente, die sich gezielt gegen das anvisierte Ziel mit dem Ziel an seine spezifischen Rezeptoren. Als Ergebnis, gesunde Zellen werden verschont von Schäden, die Begrenzung des Risikos von unerwünschten Nebenwirkungen für den Patienten. Der Grundsatz, „wir müssen chemisch zielen lernen“, d.h., „wir müssen lernen, Ziel, chemisch,“ war in der Tat eingeführt, von Ehrlich.

Ungeachtet Ehrlich, Erfolge, seine anfängliche Forschung in immunogene Rezeptoren einzigartig für Krebszellen war nicht fruchtbar. Dennoch, wer setzte seine Forschung in den folgenden Jahrzehnten schließlich gelang die Identifizierung spezifischer Rezeptoren auf Krebszellen Oberflächen, die Grundlagen für die innovation von Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) in the 21st century.

Die Nutzung der Prinzipien der sowohl Chemotherapie und Immuntherapie, a / D-Wandler innovativ kombinieren Antikörper mit Chemotherapeutika. Traditionelle Chemotherapie ist berühmt-berüchtigt für seine off-target-Effekte, oft schädlich, gesund und Krebszellen gleichermaßen, aufgrund der Allgemeinen Mechanismus der Störung der Zellteilung. Trotz der schnelleren Replikation rate von Krebszellen, bedeutet dies nicht, Ersatz gesunden Zellen vor Chemotherapie-Toxizität. A / D-Wandler-Adresse dieses Problem durch eine Kopplung von Chemotherapeutika mit spezifischen Antikörpern, entwickelt, um erkennen die Rezeptoren einzigartigen oder vermehrt in Krebszellen. Diese Präzision ermöglicht es a / D-Wandler unterscheiden zwischen Krebs und nicht-Krebs-Zellen, verkörpert die „Magische Kugel“ – Konzept und die Minimierung von Kollateralschäden an gesundem Gewebe (Abbildung 1).

Abbildung 1. Der Allgemeine Mechanismus der Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). (A) Den ADC zuerst bindet an ein antigen (AG) oder rezeptor spezifisch für Krebszellen, die Freigabe seiner konjugierten cytotoxic agent in die Zellen und die Auslösung apoptotischer Zelltod. Normale Zellen ohne das Krebs-spezifische antigen oder einen rezeptor bleiben ungezielte, durch den ADC. (B) Im Gegensatz zu dem, frei von zytotoxischen Medikament oft tötet Krebs-und normalen Zellen gleichermaßen. Quelle: Creative Biolabs (2018).

In den letzten zwei Jahrzehnten, die Food and Drug Administration (FDA) genehmigt hat mindestens 15 ADCs zur Behandlung von Krebs. Während die Zustimmung des ersten a / D-Wandler war vorgesehen für flüssige Krebsarten, nämlich Leukämie-und Lymphom -, neuere Fortschritte haben erweitert den Anwendungsbereich des a / D-Wandler zu soliden Tumoren, vor allem die Brust -, Lungen-und Magen. Derzeit sind über 100, die ADC – Kandidaten Unterziehen sich Untersuchungen in verschiedenen klinischen Studien, präsentieren Ihre riesigen Potenzial als die nächste Grenze der Krebs-Medizin.

zytotoxische besteht aus der Behandlung einer bestimmten Art von Flüssigkeit Krebs, D. H., CD33-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML). Dieser ADC zugelassen, Ein Beispiel der ADC ist gemtuzumab ozogamicinNutzlasten (ozogamicin), die mit Antikörpern (gemtuzumab) targeting die CD33-rezeptor präsentieren auf AML-Zellen. Die Antikörper-rezeptor-Bindung erleichtert die Internalisierung des ADC in AML-Zellen. In der Zelle, der ADC ist transportiert zu den Lysosomen, wo sein linker Anschluss der zytotoxischen Nutzlast und Antikörper unterzogen Spaltung zur Freisetzung des zytotoxischen ozagamicin. Während ozogamicin ist seine Konjugation mit gemtuzumab (das CD33-targeting-Antikörper) konzentriert sich deren Toxizität auf AML-Zellen. auseinander brechen Zell-DNA durch seine Fähigkeit inhärent toxischIn essence, a / D-Wandler enthalten drei wesentliche Elemente: die Tumor-targeting-Antikörper zytotoxische Nutzlast und linker (Abbildung 2).

Unter den soliden Tumoren, Brustkrebs Stand als der Schwerpunkt in der Entwicklung des ADC mit mindestens vier von der FDA zugelassene ADCs. Diese a / D-Wandler Häufig Ziel der humanen epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor-2 (HER2), spezifisch für Brustkrebs-Zellen. Zum Beispiel trastuzumab emtansin und trastuzumab deruxtecan sind a / D-Wandler enthalten, die trastuzumab und Antikörper, die bindet an HER2 zu release die verlinkten zytotoxische Nutzlasten, emtansin und deruxtecan, in der Brustkrebs-Zellen. Emtansine stört die Zellteilung, während deruxtecan Schäden, die DNA, mit beiden Mechanismen letztlich auslösen des Zelltods. Damit ein solcher Ansatz minimiert die Schäden an gesunden Zellen ohne expression von HER2 oder anderen Krebs-verwandten Rezeptoren, für diese Angelegenheit.

Abbildung 2. Die Struktur eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), bestehend aus einem Antikörper, linker und Nutzlast (cytotoxin). Die Nutzlasten sind gekoppelt oder konjugiert an das Tumor-targeting-Antikörper mit Hilfe Linker. Quelle: Jin et al. (2021), Pharmakologie und Therapeutika.

Die Wirksamkeit dieser a / D-Wandler ist nicht zu unterschätzen, wie gut. In klinischen Studien, gemtuzumab ozogamicin verlängert das Ereignis-freie überleben von acht Monaten unter CD33-positiven AML-Patienten im Vergleich zur Standardtherapie allein, mit 26% der Patienten eine vollständige remission. Event-free survival bezeichnet die Dauer, die ein patient bleibt frei von Komplikationen, wie das Fortschreiten der Erkrankung, einen Rückfall oder den Tod; komplette remission bedeutet das verschwinden aller Krebs-Zeichen. Ebenso trastuzumab-emtansine erfolgreich erweitert das Ereignis-freie überleben von sechs Monaten und erhöht komplette remissionsrate um 13% im Vergleich zu einer standard-Chemotherapie und Immuntherapie in der klinischen Prüfungen von HER2-positiven Brust-Krebs-Patienten. Diese Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle der a / D-Wandler in eine Steigerung der Wirksamkeit der aktuellen Krebs-Medizin.

Ein bemerkenswerter Nachteil der a / D-Wandler ist der bystander-Effekt, bei dem die zytotoxische Nutzlast wirkt sich nicht nur auf die gezielte Zellen, sondern auch benachbarte nicht-gezielte Zellen. Dieses Phänomen tritt auf, wenn die zytotoxische Nutzlast diffundiert aus der Krebszellen und eindringen in die benachbarten Zellen, die auch gesunde Zellen. Als Ergebnis, Drogen Toxizität wurde beobachtet in 5-20% der Teilnehmer an klinischen Studien untersucht, a / D-Wandler, am häufigsten Thrombozytopenie (niedrige Thrombozyten) und Neutropenie (niedrige weiße Blutkörperchen). Diese Komplikationen können erhöhen das Risiko von Blutungen, Infektionen oder Müdigkeit. Jedoch, wie a / D-Wandler-bedingten unerwünschten Ereignisse waren noch seltener als diejenigen, die mit standard-Krebstherapien in klinischen Studien, die auf eine mehr günstigen Sicherheitsprofil.

Dennoch haben die Wissenschaftler kommen mit Lösungen zur Minimierung der bystander-Effekt der a / D-Wandler:

• Für einen, der drug-to-antibody ratio (DAR) a / D-Wandler reduziert werden, was sich auf die Anzahl der zytotoxische Arzneimittel-Molekülen, die an jeder Antikörper Molekül. Reduced off-target-Toxizität beobachtet wurde, mit einer niedrigeren DAR, die hilft, verbessern Tumor Präzision bei gleichzeitiger Begrenzung überschüssige zytotoxische Medikamente von Diffusion aus der Zelle.

• Zweite, bispezifische a / D-Wandler entwickelt werden, welches Ziel zwei Krebs-spezifische Rezeptoren zu steigern, anti-Krebs-Wirkung, auch bei niedrigen Dosen. For instance, a / D-Wandler-targeting HER2 und CD63 oder HER2-und Prolaktin-Rezeptoren haben gezeigt, verbesserte Spezifität und Wirksamkeit bei der Hemmung von Brustkrebs-Zellen im Vergleich zu a / D-Wandler-targeting HER2 allein (Abbildung 3).

• Dritten a / D-Wandler integrieren können zytotoxische Medikamente mit begrenzter Fähigkeit zu Kreuz Zellmembranen. Dieses design sorgt dafür, dass die Medikamente bleiben innerhalb der Krebszellen, und sollte eine Leckage auftreten, reduziert Ihre Fähigkeit zu durchdringen Membranen der Zelle erheblich vermindert die Wahrscheinlichkeit von Auswirkungen auf gesunde Zellen.

Abbildung 3. Wirksamkeit der verschiedenen Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) bei der Hemmung der Replikation von Brustkrebs-Zellen durch die Arretierung des Zellzyklus. PRLR bezieht sich auf prolactin receptor; HER2 bezieht sich auf den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor-2. Bispezifische ADC (bsADC) targeting-PRLR-und HER2 (Braun) zeigten die stärkste anti-Krebs-Wirkung, auch bei niedrigeren Dosen im Vergleich zu a / D-Wandler-targeting PRLR (rot) oder HER2 (blau) allein, und co-Leitung des a / D-Wandler-targeting – PRLR-und HER2 – separat (grün). Quelle: Andreev et al. (2017), Molecular Cancer Therapeutics.

Obwohl die a / D-Wandler immer noch vor anderen Herausforderungen, die mit Ihrer Stabilität, biodistribution und Tumor eindringen Kapazität, diese Fragen sind nicht so dringend , wie der bystander-Effekt. Mit der umfangreichen Forschung, die derzeit im Gange für die a / D-Wandler, die Lösungen zu diesen Hindernissen kann nur eine Frage der Zeit.

Mehr Druck, jedoch sind tTherapie-bezogene off-target – toxizitäten, die eine vorherrschende noch oft unterschätztes problem in der Krebsbehandlung. Dieser toxizitäten pose erhebliche psychische Belastungen, finanzielle Belastung und der Rückgang im Leben Qualität, kann auch erfordern Gastfreundschaft, gesations, Dosisreduktion und auch die Behandlung Kündigung (Abbildung 4). In diesem Zusammenhang ADCs halten das Versprechen der Transformation von Krebs – Therapie durch Verbesserung der Genauigkeit bei gleichzeitiger Reduzierung von off-target-Toxizität. Endlich, Ehrlich vision einer „magischen Kugel“, die aus mehr als einem Jahrhundert ist schließlich materialising.

Abbildung 4. Ichncidence von verschiedenen Chemotherapie – outcomes in Krebs patients von frailty status. Quelle: Baltussen et al. (2023), Journal of the American Medical Association (JAMA) Netzwerk Öffnen.