Langsam wachsende Zellen als Ursache für Brustkrebs-Rezidive: Können wir sie gezielt angreifen?

Ein spätes Wiederauftreten von Brustkrebs kann auf langsam wachsende Krebszellen zurückzuführen sein, die eine hormonblockierende Therapie überleben. Fernandez et al. identifizierten die Rac1-Signalübertragung als zentralen Ausweichmechanismus dieser therapieresistenten Zellen. Rac1-hemmende Wirkstoffe verbesserten die Ergebnisse in präklinischen Modellen, während in einer Meta-Analyse Soja-Isoflavone mit Rac1-bezogener Aktivität mit einem um 26 % verringerten Rückfallrisiko in Verbindung gebracht wurden. Dies unterstreicht die Bedeutung von Rac1 als vielversprechendes Ziel für die Rückfallprävention.

Für viele Frauen mit Brustkrebs bedeutet der Abschluss der ersten Therapiephase nicht zwangsläufig, dass die Krankheit endgültig gebannt ist. Dies gilt insbesondere für östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs (dessen Wachstum durch Östroge gefördert wird), bei dem eine Hormonblockade zwar das Tumorwachstum hemmen kann, jedoch in etwa 20–40 % der Patienten die Tumore Jahre oder sogar Jahrzehnte später zurückkehren. Warum? Eine bedeutende neue Studie legt nahe, dass eine Population langsam wachsender Krebszellen die Therapie überleben und über den P-Rex1/Rac1-Signalweg die Fähigkeit erlangen kann, sich in anderen Körperregionen auszubreiten (Metastasierung). Könnte man diesen Signalweg nun gezielt beeinflussen, um das Rückfallrisiko bei Brustkrebsüberlebenden zu senken?

Östrogenrezeptor (ER)-positiver Brustkrebs ist oft gut behandelbar, da er eine klare Schwäche aufweist: Er ist zumindest teilweise auf Östrogen für sein Wachstum angewiesen. Deshalb erhalten viele Patientinnen nach der Erstbehandlung (in der Regel eine Operation mit Strahlentherapie und/oder Chemotherapie) fünf bis zehn Jahre lang eine Hormonblockade, um verbliebene Krebszellen zu unterdrücken und wenn möglich auszurotten.

Dieser Schutz ist jedoch nicht perfekt. Etwa 20–40 % der Überlebenden erleiden dennoch einen therapieresistenten, metastasierten Rückfall. Das bedeutet, dass sich der ursprüngliche Brustkrebs auf andere Organe ausgebreitet hat (metastasiert) und deutlich schwerer zu behandeln ist (therapieresistent). In diesem Stadium gilt die Erkrankung als unheilbar; die mittlere Überlebenszeit beträgt nur noch etwa drei Jahre.

Noch besorgniserregender ist, dass diese Rückfälle sehr spät auftreten können, manchmal erst 10 oder sogar 20 Jahre später, wenn der Krebs bereits als besiegt gilt. Späte Rückfälle sind zudem schwerer vorherzusagen, da sie nicht immer die üblichen Warnzeichen einer aggressiven Erkrankung aufweisen. Viele der bestehenden Tests eignen sich besser zur Identifizierung von Tumoren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit frühzeitig wiederkehren, insbesondere solche mit Anzeichen für schnelles Wachstum, wie z. B. einem hohen Tumorgrad oder erhöhten Proliferationsmarkern.

Lange Zeit galt die sogenannte Dormanz als eine der Hauptursachen für späte Rückfälle nach Brustkrebs. Manche Krebszellen verfallen in einen Ruhezustand, bleiben im Körper verborgen und beginnen Jahre später wieder zu wachsen. Dormanz bedeutet jedoch nicht immer vollständige Inaktivität. Einige Krebszellen können weiterwachsen, wenn auch nur so langsam, dass sie klinisch nicht nachweisbar sind. Schätzungen zufolge verdoppelt sich die Anzahl der Brustkrebszellen alle 50 bis 400 Tage. Bei langsam wachsenden Tumoren, deren Verdopplungszeit 250 Tage übersteigt, kann es mehr als 15 Jahre dauern, bis der Tumor groß genug ist, um entdeckt zu werden.

In einer neuen Studie, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, untersuchten Fernandez et al. am Garvan Institute of Medical Research in Australien, ob langsam wachsende Krebszellen ein spätes metastatisches Rezidiv auslösen könnten. Bei ER-positivem Brustkrebs stellten sie zunächst fest, dass metastatische Tumoren niedrigere Ki67-Werte (einen Marker für die Zellproliferation) aufwiesen als der ursprüngliche Brusttumor. Mit anderen Worten: Einige Metastasen wuchsen überraschend langsam. Dieses Muster wurde bei ER-negativem Brustkrebs nicht beobachtet, was darauf hindeutet, dass langsames Wachstum ein charakteristisches Merkmal eines späten metastatischen Rezidivs bei hormonempfindlichem Brustkrebs sein könnte.

Um dies genauer zu untersuchen, wurden ER-positive Brustkrebszellen einer Hormonblockade ausgesetzt. Nach einigen Wochen teilten sich die überlebenden Zellen in zwei Gruppen: Einige wuchsen rasch zu großen Kolonien heran, während andere als kleine, langsam wachsende Kolonien bestehen blieben. Nach der Implantation in die Milchgänge von Mäusen bildeten die langsam wachsenden Zellen kleinere Tumore als die schnell wachsenden, wodurch sie zunächst weniger gefährlich erschienen. Trotz ihres langsameren Wachstums metastasierten diese Zellen jedoch in einem ähnlichen Ausmaß wie die schnell wachsenden Zellen in entfernte Organe, darunter in die Lunge und die Knochen (Abbildung 1).

Abbildung 1. Nach einer Hormonblockade-Therapie behalten langsam wachsende Brustkrebszellen ihre Metastasierungsfähigkeit. Schnell wachsende, therapieresistente Brustkrebszellen sind blau, langsam wachsende, therapietolerante Zellen orange dargestellt. Trotz ihres langsameren Wachstums streuen die therapietoleranten Zellen in die Lunge, wobei die Lungenmetastasen eine ähnliche Größe wie die der schnell wachsenden Zellen aufweisen. Knochenmetastasen wurden ebenfalls in einer kleinen Untergruppe beider Gruppen nachgewiesen. Quelle: Fernandez et al. (2026), Nature Communications.

Unter dem Mikroskop wiesen diese langsam wachsenden Tumore ebenfalls ein ungewöhnliches Bild auf. Sie waren von dichtem Kollagen umgeben und wiesen vergrößerte oder abnorme Zellkerne auf. Dies sind Merkmale eines seneszenzähnlichen Zustands, also eines gestressten, altersbedingten Zustands, in dem sich Zellen verlangsamt oder teilweise gar nicht mehr teilen. Die Analyse der Genaktivität ergab, dass die langsam wachsenden Krebszellen einer kleinen Untergruppe von Zellen ähnelten, die kurz nach einer Hormonblockade-Therapie auftraten. Dies deutet darauf hin, dass eine Hormontherapie in manchen Fällen Krebszellen in einen langsam wachsenden, therapieresistenten Zustand umprogrammieren kann, der jedoch weiterhin metastasierungsfähig bleibt.

„Es dauerte Jahre, diese speziellen Zellen zu isolieren, da sie sich so langsam teilten, fast im Gegensatz zu dem, was wir normalerweise von Krebs erwarten.“ Doch als wir sie in Aktion beobachteten, erkannten wir, dass langsames Teilen nicht gleichbedeutend mit Stillstand ist“, erklärte die Studienleiterin Dr. Kristine Fernandez in einer Pressemitteilung. „Diese Zellen wanderten in Organe wie Knochen und Lunge und bewiesen damit, dass Geschwindigkeit bei der Metastasierung nicht alles ist.“

Fernandez und ihre Kollegen untersuchten daraufhin, wodurch sich diese langsam wachsenden Zellen von anderen Zellen unterschieden. Sie stellten fest, dass schnell wachsende Zellen eine höhere Aktivität in bekannten Signalwegen des Zellwachstums aufwiesen, insbesondere im Signalweg des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR). Im Gegensatz dazu zeigten die langsam wachsenden Zellen ein anderes Muster, das sich auf den P-Rex1/Rac1-Signalweg konzentrierte. In diesem Signalweg aktiviert P-Rex1 das Protein Rac1, das Zellen beim Überleben, bei der Migration und bei der Invasion in andere Gewebe unterstützt.

Als in der Studie P-Rex1 herunterreguliert oder Rac1 blockiert wurden, nahm die Migrationsfähigkeit der langsam wachsenden Zellen ab. Die Studie zeigte außerdem, dass eine längere Tamoxifen-Exposition (ein Östrogenblocker) die Aktivität von P-Rex1 und Rac1 in einem Mausmodell für ER-positiven Brustkrebs erhöhte. Patientendaten belegten weiterhin, dass eine höhere P-Rex1-Aktivität mit einem späten Rezidiv assoziiert war, während der breitere Rac1-Signalweg mit einem schlechteren rezidivfreien Überleben in Verbindung stand.

Nachdem Fernandez et al. die P-Rex1/Rac1-Signalübertragung als mögliche Schwachstelle dieser langsam wachsenden Zellen identifiziert hatten, untersuchten sie, ob die Blockierung dieses Signalwegs eine praktikable therapeutische Strategie darstellen könnte. In Laborexperimenten reduzierten Rac1-blockierende Substanzen das Überleben und die Motilität langsam wachsender Zellen stärker als die von schnell wachsenden Zellen. Anschließend wurde diese Hypothese an Mäusen mit einem Tumor getestet, der von einer Patientin stammte, deren ER-positiver Brustkrebs bereits metastasiert hatte und nicht mehr auf Standardtherapien ansprach. Die Rac1-blockierenden Medikamente wirkten allein nur schwach. In Kombination mit Tamoxifen reduzierten sie die Tumore jedoch effektiver als Tamoxifen allein (Abbildung 2). Dies deutet darauf hin, dass die Blockierung von Rac1 dazu beitragen könnte, langsam wachsenden Zellen gezielt zu bekämpfen, die die Hormontherapie überleben und zu einem Rückfall führen.

Abbildung 2. Die Kombination aus Tamoxifen und Rac1-Blockern führte zur stärksten Tumorverkleinerung. Bei Mäusen mit Brusttumoren, die von einer Patientin mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs stammten, der gegenüber Standardtherapien resistent geworden war, verlangsamte Tamoxifen allein das Tumorwachstum, konnte es jedoch nicht stoppen. Rac1-Blocker (NSC23766 oder R-Ketorolac) allein zeigten nur geringe Effekte. Die Kombination von Tamoxifen mit einem Rac1-Blocker führte jedoch zu einer stärkeren und länger anhaltenden Tumorverkleinerung. Quelle: Fernandez et al. (2026), Nature Communications.

Die Studie untersuchte schließlich frühere klinische Daten zu Ketorolac, einem Schmerzmittel, das bei Brustkrebsoperationen mitunter eingesetzt wird. Doch warum gerade Ketorolac? Im Gegensatz zu anderen Schmerzmitteln hemmt Ketorolac den Rac1-Rezeptor. In mehreren Kohorten wiesen Patientinnen, die Ketorolac erhielten, ein geringeres Risiko für einen Brustkrebsrückfall auf – ein Muster, das bei anderen Schmerzmitteln ohne bekannte Rac1-Wirkung nicht beobachtet wurde (Abbildung 3). Obwohl dieser interessante Befund noch nicht beweist, dass Ketorolac einen Rückfall verhindert, rechtfertigt er zukünftige klinische Studien, die untersuchen, ob Ketorolac oder Rac1-hemmende Substanzen das Rückfallrisiko bei Brustkrebs senken können.

„Lange Zeit galt die Annahme, dass extrem langsam wachsende Zellen einen Rückfall auslösen könnten, lediglich als Theorie.“ Wir haben nun Beweise dafür gefunden, wie dies bei ER-positivem Brustkrebs geschehen kann“, erklärte die Studienleiterin, Associate Professor Elizabeth Caldon, PhD, in einer Pressemitteilung. „Indem wir die in diesen langsam wachsenden Zellen wichtigen Signalwege identifiziert haben, verfügen wir über einen neuen Ansatzpunkt, um diese potenziell tödlichen Folgen zu verhindern.“

Abbildung 3. Ketorolac, jedoch nicht andere vergleichbare Schmerzmittel, war mit einem geringeren Risiko für ein Rezidiv nach Brustkrebs assoziiert. Diese Metaanalyse fasste Ergebnisse aus früheren Beobachtungsstudien an Frauen zusammen, die im Zusammenhang mit einer Brustkrebsoperation Schmerzmittel erhielten. Eine Hazard Ratio (HR) unter 1,0 deutet auf ein geringeres, eine HR über 1,0 auf ein höheres Rezidivrisiko hin. Insgesamt hatten Patientinnen, die Ketorolac erhielten, ein um etwa 50 % geringeres Risiko für ein Brustkrebsrezidiv (HR = 0,50), während andere Schmerzmittel ohne bekannte Rac1-Aktivität keinen eindeutigen Zusammenhang zeigten (HR = 0,94). Quelle: Fernandez et al. (2026), Nature Communications.

Interessanterweise zeigten mehrere Naturstoffe in präklinischen Studien, dass sie die Rac1-Aktivität und damit verbundene Prozesse bei der Migration und Invasion von Krebszellen hemmen. Da präklinische Studien mit Zellkulturen oder Tieren im Labor durchgeführt wurden, gelten diese Ergebnisse in der Regel als vorläufig. Beispiele für solche Naturstoffe sind:

• Epigallocatechingallat (EGCG): Es wurde gezeigt, dass das Hauptcatechin des grünen Tees, EGCG, die Migration und Invasion von Brustkrebszellen verringert, indem es die Aktivität von Rac1 und VASP, einem weiteren Protein, das an der Zellbewegung beteiligt ist, senkt.
• Reishi-Pilz: In Brustkrebszellen reduzierte der Reishi-Extrakt die Zellbewegung und -invasion durch Dämpfung der Rac1-vermittelten Signalübertragung. Der Extrakt störte außerdem die Lamellipodien, die dünnen, blattartigen Ausstülpungen, mit denen sich Krebszellen durch das Gewebe bewegen.
• Curcumin: In einem Zellmodell von metastasiertem Brustkrebs reduzierte Curcumin-Extrakt die Migration von Krebszellen sowie die Expression von Rac-1 und MMP-9. MMP-9 unterstützt Krebszellen beim Abbau des umliegenden Gewebes, während Rac1 die Zellmotilität koordiniert.
• Weitere Erkenntnisse: Genistein und Quercetin könnten auch Rac1-vermittelte Migrationswege beeinflussen, wobei die Belege hauptsächlich aus anderen Krebsmodellen stammen. In Hirntumorzellen reduzierte Genistein die Migration und Invasion durch Blockierung eines vorgelagerten Signalwegs, der Rac1 aktiviert, während Quercetin die Rac1-Aktivierung direkt hemmte.

Populationsstudien liefern weitere Belege. Einige Pflanzeninhaltsstoffe, die im Labor die Rac1-vermittelte Signalübertragung beeinflussen, werden auch mit besseren Behandlungsergebnissen bei Brustkrebs beim Menschen in Verbindung gebracht, obwohl diese Studien nicht beweisen können, dass Rac1 der zugrunde liegende Mechanismus ist.

Das deutlichste Beispiel sind die Soja-Isoflavone, darunter Genistein. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2023 an Brustkrebsüberlebenden ergab, dass eine höhere Aufnahme von Soja-Isoflavonen mit einem um 26 % geringeren Rückfallrisiko einherging, insbesondere bei Überlebenden von ER-positivem Brustkrebs. Die größte Risikoreduktion wurde bei etwa 60 mg/Tag beobachtet; höhere Dosierungen brachten keinen zusätzlichen Nutzen (Abbildung 4). Grüner Tee ist ein weiteres Beispiel: Metaanalysen belegen, dass auch ein höherer Konsum von grünem Tee mit einem geringeren Rückfallrisiko bei Brustkrebs im Frühstadium verbunden ist.

Alles in allem könnten natürliche Verbindungen eine Rolle bei der Unterstützung des langfristigen Überlebens von Brustkrebsüberlebenden spielen, indem sie die Fähigkeit der überlebenden Krebszellen zur Bewegung und Ausbreitung einschränken. Die Lehre daraus ist nicht, dass natürliche Substanzen die Standardtherapie bei Krebs ersetzen können. Vielmehr sollten natürliche Substanzen und Rac1-blockierende Medikamente als mögliche Instrumente zur Bewältigung eines der hartnäckigsten Probleme in der Onkologie – des späten metastatischen Rezidivs des Brustkrebses – genauer untersucht werden.

Abbildung 4. Eine höhere Aufnahme von Soja-Isoflavonen war mit einem geringeren Risiko für ein Rezidiv nach Brustkrebs assoziiert. (A) Gepoolte Beobachtungsstudien verglichen Frauen mit höherer versus niedrigerer Soja-Isoflavonaufnahme. Insgesamt war eine höhere Aufnahme mit einem um 26 % geringeren Rezidivrisiko verbunden (HR = 0,74). (B) Das Dosis-Wirkungs-Muster zeigte, dass das Rezidivrisiko mit zunehmender Soja-Isoflavon-Aufnahme abnahm und sich dann bei 50–60 mg/Tag stabilisierte. Quelle: Diana van Die et al. (2023), Journal of the National Cancer Institute (JNCI) Cancer Spectrum.