Im Jahr 2019 versammelte sich ein Team von 27 Wissenschaftlern aus 16 Ländern bei der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) in Frankreich, um ihre Bewertung des Zusammenhangs zwischen Nachtschichten und Krebs abzuschließen. Sie kamen zu dem Schluss, dass lang andauernde Nachtschichtarbeit „wahrscheinlich krebserregend für den Menschen“ ist und in die Kategorie 2A der Karzinogene eingestuft wird, in dieselbe Kategorie wie Infektionen mit humanen Papillomaviren, der Verzehr von rotem Fleisch und bestimmte Industriechemikalien. Ebenso erklärte das US-amerikanische National Toxicology Program (NTP) im Jahr 2021 mit „hoher Sicherheit“, dass anhaltende Nachtschichtarbeit, die den zirkadianen Rhythmus stört, krebserregende Auswirkungen auf den Menschen hat. Dies gibt Anlass zu ernsthaften Bedenken hinsichtlich der öffentlichen Gesundheit, da schätzungsweise 18–20 % der Menschen in Amerika und Europa Nachtschichten arbeiten.
Diese Schlussfolgerungen wurden hauptsächlich aus der Forschung zu Brust- und Prostatakrebs gezogen. Eine gepoolte Analyse von fünf unabhängigen Studien aus Australien, Kanada, Frankreich, Deutschland und Spanien ergab beispielsweise, dass derzeitige oder ehemalige Nachtschichtarbeiter ein um 10-40 % erhöhtes Brustkrebsrisiko hatten als diejenigen, die nie Nachtschichten gearbeitet hatten oder mindestens zwei Jahre lang keine Nachtschichten gearbeitet hatten. Das Risiko steigt auf das 2,5-Fache, wenn die Nachtschichten häufig sind (≥ 3 Nächte/Woche) und über ein Jahrzehnt andauern. Mehrere Studien haben auch ein höheres Risiko für Prostatakrebs bei Nachtschichtarbeitern festgestellt. Diese Arbeitnehmer sind überwiegend im Gesundheits- und Dienstleistungssektor beschäftigt.
Während die genauen Krebsrisiken im Zusammenhang mit Nachtschichtarbeit je nach Situation unterschiedlich sind, weisen sowohl die Berichte von NTP als auch IARC darauf hin, dass Personen, die häufig nachts arbeiten, einem Krebsrisiko ausgesetzt sind:
- Arbeit in Nachtschichten, die mindestens drei Stunden zwischen Mitternacht und 5.00 Uhr umfassen.
- Regelmäßige Nachtschichten, die drei- oder mehrmals pro Woche stattfinden.
- Längere Dauer der Nachtschichtarbeit, die sich über 10 Jahre oder mehr erstreckt.
- Beginnen Sie schon in jungen Jahren mit der Nachtschichtarbeit, insbesondere vor dem 30. Geburtstag.
Während Nachtschichtarbeiter tendenziell zusätzliche Krebsrisikofaktoren aufweisen (z. B. Arbeitsstress, ungesunder Lebensstil und niedrigere Vitamin-D-Werte aufgrund geringerer Sonneneinstrahlung), ist der Hauptgrund, der sie für Krebs anfällig macht, die Störung des zirkadianen Rhythmus. Diese innere Uhr befindet sich im suprachiasmatischen Nucleus im Gehirn und reguliert täglich rund um die Uhr verschiedene physiologische Prozesse (z. B. Hormonzyklen, Immunreaktionen und Zellwachstum). Externe Signale wie Licht, Temperatur und Nahrungsaufnahme können den zirkadianen Rhythmus jedoch positiv oder negativ beeinflussen. Ein nicht ausgerichteter zirkadianer Rhythmus wurde in Verbindung gebracht mit verschiedene Krankheiten, darunter Krebs (Abbildung 1). Wichtig ist, dass Störungen des zirkadianen Rhythmus nicht nur Schichtarbeiter betreffen, sondern auch diejenigen, die regelmäßig schlecht schlafen, indem sie nachts mehrere Stunden lang aufwachen, oft aufgrund von Jetlag, übermäßigem Alkohol- oder Koffeinkonsum oder der Einwirkung von blauem Licht von Bildschirmen.
Abbildung 1. Eine schematische Darstellung der Beziehung zwischen Störungen des zirkadianen Rhythmus und menschlichen Krankheiten. Hinweis: SCN steht für den Nucleus suprachiasmaticus, den Gehirnbereich, der den zirkadianen Rhythmus steuert. Quelle : Fishbein et al. (2021); The Journal of Clinical Investigation.
Auf Zellebene beeinflusst der circadiane Rhythmus verschiedene Zellprozesse, vor allem den Zeitpunkt des Zellzyklus. Unter Zellzyklus versteht man eine Reihe von Ereignissen, die eine Zelle durchläuft, um zu wachsen und sich in zwei identische Zellen zu teilen. Eine Störung des circadianen Rhythmus kann zu Unregelmäßigkeiten im Zellzyklus führen, die wiederum zu unkontrolliertem Zellwachstum und der Bildung krebsartiger Mutationen führen können. Wie Dr. Satchidananda Panda, PhD, Professor und Zirkadianbiologe am Salk Institute for Biological Studies in den USA, erklärt : „Wenn die Uhr gestört wird, wissen die Zellen nicht, wann sie sich teilen sollen; sie können sich schneller teilen und zu einem Tumor werden.“
Auf molekularer Ebene haben umfangreiche genetische Analysen ergeben, dass zirkadiane Gene bei mehreren Tumorarten deutlich verändert sind. Der zirkadiane Rhythmus wird von Aktivator- und Repressorgenen gesteuert. Tagsüber kurbeln Aktivatorgene den zirkadianen Zyklus und relevante physiologische Aktivitäten an; nachts dämpfen Repressorgene diese Aktivitäten. Eine Störung dieses komplizierten Gleichgewichts kann zur Überaktivierung bestimmter krebsfördernder Gene wie c-MYC führen, die die Zellvermehrung antreiben. Überaktiviertes c-MYC kann wiederum das Gleichgewicht zwischen den zirkadianen Aktivator- und Repressorgenen stören, wodurch ein Teufelskreis in Gang gesetzt und eine tumorfördernde Umgebung geschaffen wird (Abbildung 2). Die zirkadiane Uhr reguliert auch die Genexpression im Zusammenhang mit immunologischen und hormonellen Aktivitäten, die ebenfalls zur Entstehung und Aggressivität von Krebs beitragen.
Angesichts des umfassenden Einflusses des zirkadianen Rhythmus auf unsere physiologischen Funktionen ist die Aufrechterhaltung einer synchronisierten zirkadianen Uhr von entscheidender Bedeutung. Insbesondere regelmäßige Nachtschichtarbeiter müssen wachsamer sein und gesündere Gewohnheiten annehmen (z. B. sich gut ernähren, regelmäßig Sport treiben und Rauchen und starken Alkoholkonsum vermeiden), um den negativen Auswirkungen von Nachtschichten auf das Krebsrisiko entgegenzuwirken. Warnsignale für einen gestörten zirkadianen Rhythmus können sich in starker Müdigkeit oder Schläfrigkeit im Wachzustand, Schlafstörungen, Magen-Darm-Problemen, Stimmungsschwankungen und verminderter Wachsamkeit äußern. Während Prävention am besten ist, kann eine gestörte zirkadiane Uhr durch Folgendes wieder in Einklang gebracht werden: Strategien wie eine erhöhte Sonneneinstrahlung und die Einhaltung regelmäßiger Schlaf-, Essens- und Bewegungspläne.
Abbildung 2. Das Zusammenspiel zwischen der circadianen Uhr und Krebsgenen. Oben: Bei einem angemessenen Gleichgewicht der circadianen Gene BMAL1 und CLOCK wird das gemeinsame krebsfördernde Gen MYC gehemmt (gekennzeichnet durch das Symbol ––|). Unten: Eine Störung der circadianen Gene führt zu einer erhöhten Aktivität des krebsfördernden MYC-Gens und löst nachgelagerte Reaktionen aus, die den Wnt-Signalweg verstärken. Dieser Signalweg fördert das Wachstum von Zellen und Blutgefäßen für die Krebsentstehung. Quelle : Kaakour et al. (2023), Clinical Medicine Insights: Oncology.
Angesichts der komplexen Beziehung zwischen dem zirkadianen Rhythmus und Krebs auf zellulärer und molekularer Ebene beginnen Wissenschaftler, dieses Wissen in der Krebstherapie zu nutzen. Derzeit umfasst die Chronotherapie (Chrono- bedeutet Zeit) drei Ansätze (Abbildung 3):
- Uhrtraining: Strategien zur Stärkung oder Erhaltung eines gleichmäßigen zirkadianen Rhythmus mit Schwerpunkt auf regelmäßigen Essens-Fasten-Mustern, Schlaf-Wach-Zyklen und Hell-Dunkel-Exposition.
- Taktung der Medikamenteneinnahme: Die Verabreichung von Medikamenten wird entsprechend der circadianen Uhr getaktet, um die Wirksamkeit zu steigern und negative Nebenwirkungen zu minimieren.
- Medikamente gegen die Uhr: Verwendung niedermolekularer Verbindungen, die speziell auf die Prozesse der circadianen Uhr abzielen.
Studien haben gezeigt, dass durch das Trainieren der Uhr eine erhöhte Tageslichtbelastung die nächtliche Melatoninausschüttung steigern und das Tumorwachstum bei Tiermodellen von Leber-, Brust- und Prostatakrebs verringern kann. Darüber hinaus wurde in einer Kohortenstudie festgestellt, dass Personen, die tagsüber Sport trieben, ein geringeres Risiko hatten, an Prostata- und Brustkrebs zu erkranken, als Personen, die nachts Sport trieben oder inaktiv waren. Weitere Derzeit wird erforscht, ob sich durch eine Manipulation der Tageslichtstunden, der körperlichen Betätigung und der Ernährungsgewohnheiten das Krebswachstum verhindern oder verzögern lässt.
C- Sperre des Medikaments bezieht sich auf die Manipulation des Zeitpunkts der Therapie. Mehrere klinisch Studien haben erhebliche Unterschiede in der Toxizität von Chemotherapie und Strahlentherapie festgestellt, je nachdem, wann sie verabreicht wurden. Je nach Therapie führt eine morgendliche Intervention im Allgemeinen zu weniger Nebenwirkungen und günstigeren klinischen Ergebnissen. Bei der „Drugging the Clock“ hingegen werden synthetische Medikamente eingesetzt, um bestimmte Gene und Proteine des zirkadianen Rhythmus anzugreifen und so eine krebshemmende Wirkung zu erzielen. So wirken beispielsweise Caseinkinasen 1 und 2 (CK1 und CK2) sind Proteine, die den zirkadianen Rhythmus regulieren; es hat sich jedoch gezeigt, dass die Unterdrückung dieser Proteine mit niedermolekularen Inhibitoren hemmen das Wachstum verschiedener Krebsarten in präklinischen Umgebungen.
Abbildung 3. Faktoren, die den circadianen Rhythmus stören, und chronotherapeutische Ansätze bei Krebs. Die circadiane Uhr interagiert mit verschiedenen für den Zellstoffwechsel wichtigen Bahnen. Oben: Störungen des circadianen Rhythmus aufgrund genetischer, umweltbedingter und krankheitsbedingter Faktoren können zur Entstehung und zum Fortschreiten von Krebs führen. Unten: Mehrere chronotherapeutische Strategien können den circadianen Rhythmus wiederherstellen, um die Krebsentwicklung zu verlangsamen und die Wirksamkeit von Krebstherapien zu verbessern. Hinweis: MBL, helles Morgenlicht; MEL, Melatonin; GCs, Glukokortikoide; CR, Kalorienrestriktion; IF, intermittierendes Fasten. Quelle : Lee et al. (2021), Experimental and Molecular Medicine.
Neben pharmazeutischen Eingriffen, um die Uhr zu „beeinflussen“, ist die Phytotherapie, also die Verwendung von Pflanzenstoffen zu therapeutischen Zwecken, eine natürlichere Alternative, um dies zu erreichen. Das Pfeifer-Protokoll beispielsweise umfasst eine kuratierte Auswahl von Pflanzenstoffen, die für ihre bioaktiven Eigenschaften bekannt sind, darunter die Fähigkeit, die circadiane Uhr zu modulieren:
- Lycopin (in Tomaten enthalten): Zwei separate Studien aus den Jahren 2022 und 2018 zeigten, dass die Fütterung von Mäusen mit einer Diät, die Lycopin oder Tomaten enthielt, das Tumorwachstum und die Genexpression, die an der Karzinogenese beteiligt sind, darunter mehrere zirkadiane Gene, signifikant verringerte.
- Quercetin (in Obst und Gemüse enthalten): Eine Studie aus dem Jahr 2021 störte den zirkadianen Rhythmus von Mäusen mit unregelmäßigen Hell-Dunkel-Bedingungen, was das Wachstum und die Ausbreitung von Brustkrebs beschleunigte. Eine Ernährung mit Quercetin hemmte jedoch die Ausbreitung des Krebses auf andere Organe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant.
- Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG; in grünem Tee enthalten): Eine Studie aus dem Jahr 2020 stellte fest, dass die Genexpression von CLOCK, einem wichtigen zirkadianen Gen, in frühen Lungenkrebszellen gestört war. Durch die Stilllegung dieses Gens oder die Verabreichung von ECGC konnte jedoch verhindert werden, dass die Zellen krebsartig wurden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die entscheidende Rolle des zirkadianen Rhythmus bei der Entstehung und Behandlung von Krebs die Notwendigkeit eines gesteigerten Bewusstseins und proaktiver Maßnahmen bei der Steuerung unserer inneren Uhren unterstreicht. Dies ist besonders wichtig für Personen wie Nachtschichtarbeiter, die anfälliger für zirkadiane Störungen sind. Indem wir uns an natürliche Hell-Dunkel-Zyklen halten, regelmäßige Ess-, Bewegungs- und Schlafzeiten einhalten und, falls nötig, phytotherapeutische Nahrungsergänzungsmittel verwenden, können wir das Krebsrisiko deutlich senken.
