Im Jahr 2019 traf sich ein Team von 27 Wissenschaftlern aus 16 Ländern bei der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) in Frankreich, um den Zusammenhang zwischen Nachtschichten und Krebserkrankungen zu untersuchen. Sie kamen zu dem Schluss, dass langandauernde Nachtschichtarbeit „wahrscheinlich krebserregend für den Menschen“ sei und in die Kategorie 2A der Karzinogene eingestuft werde, dieselbe Kategorie wie Infektionen mit humanen Papillomaviren, der Verzehr von rotem Fleisch und bestimmte Industriechemikalien. Ähnlich stellte das US-amerikanische National Toxicology Program (NTP) im Jahr 2021 mit hoher Wahrscheinlichkeit fest, dass anhaltende Nachtschichtarbeit, die den circadianen Rhythmus stört, krebserregende Auswirkungen auf den Menschen habe. Dies gibt Anlass zu ernsthaften Bedenken hinsichtlich der öffentlichen Gesundheit, da schätzungsweise 18–20 % der Menschen in Amerika und Europa Nachtschichten arbeiten.
Diese Schlussfolgerungen basieren hauptsächlich auf der Forschung zu Brust- und Prostatakrebs. So ergab beispielsweise eine gepoolte Analyse von fünf unabhängigen Studien aus Australien, Kanada, Frankreich, Deutschland und Spanien, dass aktuelle oder ehemalige Nachtschichtarbeiter ein um 10–40 % erhöhtes Brustkrebsrisiko hatten im Vergleich zu Personen, die nie oder seit mindestens zwei Jahren keine Nachtschichten mehr arbeiteten. Das Risiko steigt auf das 2,5-Fache, wenn die Nachtschichten häufig sind (≥ 3 Nächte/Woche) und sich über ein Jahrzehnt erstrecken. Mehrere Studien berichten zudem von einem höheren Prostatakrebsrisiko bei Nachtschichtarbeitern. Diese Arbeitnehmer sind überwiegend im Gesundheits- und Dienstleistungssektor beschäftigt.
Obwohl die genauen Krebsrisiken im Zusammenhang mit Nachtschichtarbeit situationsabhängig sind, deuten sowohl die Berichte von NTP als auch IARC darauf hin, dass Personen, die häufig nachts arbeiten, einem Krebsrisiko ausgesetzt sind:
- Nachtschichten, die mindestens drei Stunden zwischen Mitternacht und 5:00 Uhr morgens dauern.
- Regelmäßige Nachtschichten, die drei oder mehr Mal pro Woche stattfinden.
- Längere Dauer der Nachtschichtarbeit, die sich über 10 Jahre oder mehr erstreckt.
- Schon in jungen Jahren, insbesondere vor Vollendung des 30. Lebensjahres, mit der Arbeit in Nachtschichten beginnen.
Während Nachtschichtarbeiter tendenziell zusätzliche Krebsrisikofaktoren aufweisen (z. B. Arbeitsstress, ungesunder Lebensstil und niedriger Vitamin-D-Spiegel durch reduzierte Sonneneinstrahlung), ist die Hauptursache für ihre Krebsanfälligkeit die Störung des circadianen Rhythmus. Diese innere Uhr befindet sich im Nucleus suprachiasmaticus im Gehirn und reguliert rund um die Uhr verschiedene physiologische Prozesse (z. B. Hormonzyklen, Immunreaktionen und Zellwachstum). Externe Signale wie Licht, Temperatur und Nahrungsaufnahme können den circadianen Rhythmus jedoch positiv oder negativ beeinflussen. Ein gestörter circadianer Rhythmus wird mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Krebs (Abbildung 1). Wichtig ist, dass Störungen des circadianen Rhythmus nicht nur Schichtarbeiter betreffen, sondern auch diejenigen, die regelmäßig schlecht schlafen, indem sie nachts mehrere Stunden wach sind, oft aufgrund von Jetlag, übermäßigem Alkohol- oder Koffeinkonsum oder der Einwirkung von blauem Licht von Bildschirmen.
Abbildung 1. Schematische Darstellung des Zusammenhangs zwischen Störungen des circadianen Rhythmus und menschlichen Erkrankungen. Hinweis: SCN steht für den Nucleus suprachiasmaticus, den Hirnareal, das den circadianen Rhythmus steuert. Quelle: Fishbein et al. (2021); The Journal of Clinical Investigation.
Auf zellulärer Ebene beeinflusst der circadiane Rhythmus verschiedene zelluläre Prozesse, insbesondere den Zellzyklus. Der Zellzyklus beschreibt eine Reihe von Ereignissen, die eine Zelle durchläuft, um zu wachsen und sich in zwei identische Zellen zu teilen. Eine Störung des circadianen Rhythmus kann zu Unregelmäßigkeiten im Zellzyklus führen, die unkontrolliertes Zellwachstum und die Bildung krebsartiger Mutationen zur Folge haben können. Dr. Satchidananda Panda, PhD, Professor und circadianer Biologe am US-amerikanischen Salk Institute for Biological Studies, erklärte: „Wenn die Uhr gestört wird, wissen Zellen nicht, wann sie sich teilen sollen; sie können sich schneller teilen und zu einem Tumor werden.“
Auf molekularer Ebene haben umfangreiche genetische Analysen ergeben, dass circadiane Gene bei verschiedenen Tumorarten signifikant verändert sind. Der circadiane Rhythmus wird durch Aktivator- und Repressorgene gesteuert. Tagsüber kurbeln Aktivatorgene den circadianen Zyklus und relevante physiologische Aktivitäten an; nachts dämpfen Repressorgene diese Aktivitäten. Eine Störung dieses komplexen Gleichgewichts kann zur Überaktivierung bestimmter krebsfördernder Gene wie c-MYC führen, die die Zellproliferation antreiben. Überaktiviertes c-MYC kann wiederum das Gleichgewicht zwischen den circadianen Aktivator- und Repressorgenen stören, einen Teufelskreis aufrechterhalten und ein tumorförderndes Umfeld schaffen (Abbildung 2). Die circadiane Uhr reguliert auch die Genexpression im Zusammenhang mit immunologischen und hormonellen Aktivitäten, die ebenfalls zur Entstehung und Aggressivität von Krebs beitragen.
Angesichts des umfassenden Einflusses des circadianen Rhythmus auf unsere physiologischen Funktionen ist die Aufrechterhaltung einer synchronisierten circadianen Uhr von entscheidender Bedeutung. Insbesondere Nachtschichtarbeiter müssen wachsamer sein und sich gesündere Gewohnheiten aneignen (z. B. gesunde Ernährung, regelmäßige Bewegung und Verzicht auf Rauchen und übermäßigen Alkoholkonsum), um den negativen Auswirkungen von Nachtschichten auf das Krebsrisiko entgegenzuwirken. Warnsignale für einen gestörten circadianen Rhythmus können sich in starker Müdigkeit oder Schläfrigkeit im Wachzustand, Schlafstörungen, Magen-Darm-Problemen, Stimmungsschwankungen und verminderter Aufmerksamkeit äußern. Prävention ist zwar am besten, aber eine Neuausrichtung der gestörten circadianen Uhr kann durch Strategien wie erhöhte Sonneneinstrahlung und regelmäßige Schlaf-, Essens- und Bewegungspläne erreicht werden.
Abbildung 2. Das Zusammenspiel zwischen der circadianen Uhr und Krebsgenen. Oben: Bei einem ausgewogenen Gleichgewicht der circadianen Gene BMAL1 und CLOCK wird das gemeinsame krebsfördernde Gen MYC gehemmt (gekennzeichnet durch das Symbol ––|). Unten: Eine Störung der circadianen Gene führt zu einer erhöhten Aktivität des krebsfördernden Gens MYC und löst Folgereaktionen aus, die den Wnt-Signalweg verstärken. Dieser Signalweg fördert das Wachstum von Zellen und Blutgefäßen für die Krebsentstehung. Quelle: Kaakour et al. (2023), Clinical Medicine Insights: Oncology.
Angesichts der komplexen Beziehung zwischen dem circadianen Rhythmus und Krebs auf zellulärer und molekularer Ebene beginnen Wissenschaftler, dieses Wissen in der Krebstherapie zu nutzen. Die Chronotherapie (chrono- bedeutet Zeit) umfasst derzeit drei Ansätze (Abbildung 3):
- Uhrtraining: Strategien zur Stärkung oder Erhaltung eines konsistenten circadianen Rhythmus mit Fokus auf regelmäßigen Ess-Fasten-, Schlaf-Wach-Zyklen und Hell-Dunkel-Exposition.
- Medikamententaktung: Die Verabreichung von Medikamenten wird an die circadiane Uhr angepasst, um die Wirksamkeit zu erhöhen und Nebenwirkungen zu minimieren.
- Medikamententaktung: Verwendung niedermolekularer Verbindungen, die gezielt auf die Prozesse der circadianen Uhr abzielen.
Studien haben gezeigt, dass durch das Training der Uhr eine erhöhte Tageslichtexposition die nächtliche Melatoninausschüttung steigern und das Tumorwachstum in Tiermodellen für Leber-, Brust- und Prostatakrebs reduzieren kann. Darüber hinaus zeigte eine Kohortenstudie, dass Personen, die tagsüber Sport trieben, ein geringeres Risiko hatten, an Prostata- und Brustkrebs zu erkranken, als Personen, die nachts Sport trieben oder inaktiv waren. Weitere Forschungen sind im Gange, um festzustellen, ob die Manipulation des Zeitpunkts der Tageslichtexposition, der körperlichen Betätigung und der Ernährungsgewohnheiten das Krebswachstum verhindern oder verzögern kann.
„Clocking the Drug“ bezeichnet die Manipulation des Therapiezeitpunkts. Mehrere klinische Studien haben signifikante Unterschiede in der Toxizität von Chemotherapie und Strahlentherapie je nach Verabreichungszeitpunkt festgestellt. Je nach Therapie führt eine morgendliche Intervention im Allgemeinen zu weniger Nebenwirkungen und günstigeren klinischen Ergebnissen. „Drugging the Clock“ hingegen bedeutet die Verwendung synthetischer Medikamente, um bestimmte Gene und Proteine des circadianen Rhythmus anzugreifen und so eine krebshemmende Wirkung zu erzielen. Beispielsweise sind die Caseinkinasen 1 und 2 (CK1 und CK2) Proteine, die den circadianen Rhythmus regulieren. Die Unterdrückung dieser Proteine mit niedermolekularen Inhibitoren konnte jedoch in präklinischen Studien das Wachstum verschiedener Krebsarten hemmen.
Abbildung 3. Faktoren, die den circadianen Rhythmus stören, und chronotherapeutische Ansätze bei Krebs. Die circadiane Uhr interagiert mit verschiedenen Signalwegen, die für den Zellstoffwechsel entscheidend sind. Oben: Störungen des circadianen Rhythmus aufgrund genetischer, umweltbedingter und krankheitsbedingter Faktoren können zur Entstehung und zum Fortschreiten von Krebs führen. Unten: Verschiedene chronotherapeutische Strategien können den circadianen Rhythmus wiederherstellen, um die Krebsentwicklung zu mildern und die Wirksamkeit von Krebstherapien zu verbessern. Hinweis: MBL (morgendliches helles Licht); MEL (Melatonin); GCs (Glukokortikoide); CR (Kalorienrestriktion); IF (intermittierendes Fasten). Quelle: Lee et al. (2021), Experimental and Molecular Medicine.
Neben pharmazeutischen Interventionen zur Manipulation der Uhr bietet die Phytotherapie, also die Verwendung von Pflanzenstoffen zu therapeutischen Zwecken, eine natürlichere Alternative. Das Pfeifer-Protokoll umfasst beispielsweise eine kuratierte Auswahl an Pflanzenstoffen, die für ihre bioaktiven Eigenschaften bekannt sind, darunter die Fähigkeit, die circadiane Uhr zu modulieren:
- Lycopin (in Tomaten enthalten): Zwei unabhängige Studien aus den Jahren 2022 und 2018 zeigten, dass die Fütterung von Mäusen mit Lycopin oder Tomaten enthaltender Nahrung das Tumorwachstum und die Genexpression, die an der Karzinogenese beteiligt sind, darunter mehrere circadiane Gene, signifikant verringerte.
- Quercetin (in Obst und Gemüse enthalten): Eine Studie aus dem Jahr 2021 störte den circadianen Rhythmus von Mäusen mit unregelmäßigen Licht-Dunkel-Bedingungen, was das Wachstum und die Ausbreitung von Brustkrebs beschleunigte. Eine quercetinhaltige Nahrung hemmte jedoch die Ausbreitung des Krebses auf andere Organe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant.
- Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG; in grünem Tee enthalten): Eine Studie aus dem Jahr 2020 stellte fest, dass die Genexpression von CLOCK, einem wichtigen zirkadianen Gen, in frühen Lungenkrebszellen dysreguliert war. Durch die Stilllegung dieses Gens oder die Gabe von ECGC konnte jedoch die Krebsentstehung verhindert werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die entscheidende Rolle des zirkadianen Rhythmus bei der Krebsentstehung und -behandlung die Notwendigkeit eines erhöhten Bewusstseins und proaktiver Maßnahmen zur Steuerung unserer inneren Uhren unterstreicht. Dies ist besonders wichtig für Personen wie Nachtschichtarbeiter, die anfälliger für zirkadiane Störungen sind. Durch die Ausrichtung auf natürliche Hell-Dunkel-Zyklen, die Einhaltung regelmäßiger Ernährungs-, Bewegungs- und Schlafrhythmen und, falls erforderlich, die Einnahme phytotherapeutischer Nahrungsergänzungsmittel können wir das Krebsrisiko deutlich senken.
