Der Darm ist nicht nur ein lebenswichtiges Verdauungsorgan, sondern auch der größte Immunknotenpunkt des Körpers. Er beherbergt etwa 70–80 % unserer Immunzellen. Eine so große Immunressource ist dem Darm gewidmet, weil er Billionen von Mikroben in der Darmmikrobiota überwachen muss, neben potenziellen Krankheitserregern und Karzinogenen, die wir aufnehmen. Dies schafft ein dynamisches Schlachtfeld, auf dem das Darmimmunsystem ständig mit der Mikrobiota und der äußeren Umgebung interagiert und immer bereit ist, fremde Eindringlinge zu neutralisieren. Wissenschaftler vergleichen dies mit „Um Frieden zu schließen, bereite dich auf den Krieg vor.“

Bevor wir fortfahren, empfiehlt sich ein kurzer Überblick über die Immunologie. Wenn eine fremde Bedrohung wie ein Krankheitserreger auftritt, löst das angeborene Immunsystem zunächst allgemeine Entzündungsreaktionen und Phagozyten aus, um den Krankheitserreger zu verschlingen. Als nächstes präsentieren dendritische Zellen ein Fragment des Krankheitserregers, um B-Zellen und T-Zellen des adaptiven Immunsystems zu aktivieren. B-Zellen produzieren dann Antikörper, um den Krankheitserreger zu neutralisieren, während T-Zellen zytotoxische Substanzen injizieren, um die Bedrohung auszurotten (Abbildung 1). B-Zellen und T-Zellen entwickeln ein immunologisches Gedächtnis für den Krankheitserreger, wodurch bei späteren Begegnungen mit demselben Krankheitserreger schnellere und wirksamere Reaktionen möglich sind. Das Immunsystem hat also zwei Hauptzweige: die allgemeine angeborene Erstlinienreaktion und die präzisere, aber langsamere Zweitlinienreaktion.

Konzentrieren wir uns auf T-Zellen, so erfüllen sie zwei Hauptfunktionen als Helfer- und Killer-T-Zellen. Erstere verstärken die Aktivitäten anderer Immunzellen, während letztere Zytotoxine in abnormale Zellen wie infizierte oder krebsartige Zellen injizieren. Daher sind T-Zellen ein unverzichtbarer Bestandteil der Immunität gegen Krebs. Die meisten Arten von T-Zellen, die im Blut und in lymphatischen Organen (z. B. Lymphknoten und Milz) vorkommen, gehören zur Alpha-Beta-Untergruppe. Eine seltenere Untergruppe von Gamma-Delta Es gibt auch T-Zellen, die vor allem in der Darmschleimhaut vorkommen. Dieser Newsletter befasst sich mit der Krebsbekämpfungskapazität von Gamma-Delta-T-Zellen und diskutiert, wie ihre Wirksamkeit durch bestimmte komplementäre medizinische Strategien verstärkt werden kann.

Abbildung 1. So reagiert das Immunsystem, wenn eine fremde Bedrohung, wie etwa ein bakterieller Krankheitserreger, über die Haut oder andere Körperteile in den Körper eindringt. Zunächst setzt das angeborene Immunsystem eine allgemeine Reaktion ein, die aus antimikrobiellen Peptiden und entzündungsfördernden Chemokinen und Zytokinen besteht. Es setzt auch Phagozyten ein, um den Krankheitserreger zu verschlingen und abzutöten, sowie dendritische Zellen, die zu den Lymphknoten wandern, um B-Zellen und T-Zellen des adaptiven Immunsystems zu aktivieren, indem sie ein antigenes Stück des Krankheitserregers präsentieren. B-Zellen sezernieren Antikörper, während T-Zellen die zytotoxische Abtötung des Krankheitserregers vermitteln. Quelle : Clark und Kupper (2005).

Gamma-Delta-T-Zellen weisen überraschenderweise Merkmale sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems auf. Sie können schnelle, allgemeine Immunreaktionen erzeugen, ohne von dendritischen Zellen aktiviert zu werden, was sie bei der Überwachung jeglicher Infektionen oder Krebserkrankungen äußerst wachsam macht. Infolgedessen könnten Gamma-Delta-T-Zellen evolutionär so angelegt gewesen sein, dass sie sich überall in der Darmschleimhaut ansiedeln und dabei maximal der äußeren Umgebung ausgesetzt sind. Doch ähnlich wie adaptive Immunzellen können Gamma-Delta-T-Zellen sich selbst replizieren, um eine Armee spezialisierter Immunzellen zu bilden, die die gezielte Bedrohung angreifen und ein Langzeitgedächtnis der Bedrohung bilden.

Die angeborenen Immuneigenschaften von Gamma-Delta-T-Zellen sind eine faszinierende, aber unterschätzte Fähigkeit, da sie darauf hindeuten, dass solche T-Zellen eine breite Palette von Infektionen und Krebsarten erkennen und bekämpfen können. Im Gegensatz dazu erkennen herkömmliche Alpha-Beta-T-Zellen nur ein einziges Antigen und beschränken ihr Ziel auf eine bestimmte Bedrohung. Wissenschaftler sind daher begeistert, die Kraft der Gamma-Delta-T-Zellen als universelle Krebsimmuntherapie zu nutzen.

Da Gamma-Delta-T-Zellen hauptsächlich im Darm vorkommen, ist ihre krebshemmende Wirkung gegen kolorektale Tumore gut untersucht. Eine wegweisende Studie an Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Krebs ergab, dass Gamma-Delta-T-Zellen im Tumorbereich mit verbesserten Überlebensraten korrelierten (Abbildung 2A). Die Studie zeigte auch, dass kolorektale Tumore bei Mäusen mit einem Mangel an Gamma-Delta-T-Zellen schneller wuchsen (Abbildung 2B). Nachfolgende Experimente zeigten, dass die krebshemmende Wirkung von Gamma-Delta-T-Zellen auf die Produktion von Granzym B und Lymphotactin zurückzuführen ist. Granzym B ist ein Zytotoxin, das in Zielzellen apoptotischen Zelltod auslöst, während Lymphotactin ein Chemokin ist, das andere T-Zellen zur fremden Bedrohung hin lockt.

Abbildung 2. Die Bedeutung von Gamma-Delta-T-Zellen bei Dickdarmkrebs. (A). Krankheitsfreie Überlebensraten von Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III, unterteilt nach Patienten mit hoher (rot) und niedriger (blau) Anzahl tumorinfiltrierender Gamma-Delta-T-Zellen ( TCRδ ). (B). Koloskopiebilder und Größenbewertung des Dickdarmtumors bei Mäusen mit ( Trdc ^+/+, blau) und ohne ( Trdc ^−/−, gelb) Gamma-Delta-T-Zellen. Quelle : Yakou et al. (2023), Science Immunology.

Außerhalb des Darms zirkulieren Gamma-Delta-T-Zellen auch im Blutkreislauf in kleinen Mengen, um eine Anti-Krebs-Reaktion gegen andere Krebsarten zu vermitteln. Wissenschaftler erkannten ihr Potenzial und versuchten, Gamma-Delta-T-Zellen als Form der Krebstherapie in Blut zu infundieren. Dieser Ansatz wurde in mehreren Fällen erfolgreich durchgeführt. Phase I Klinische Studien an Patienten mit soliden Tumoren, die positive Anzeichen einer klinischen Besserung ohne jegliche Toxizität der Behandlung zeigten. Diese Gamma-Delta-T-Zellen wurden aus dem Blut gesunder Spender gewonnen und anschließend im Labor kultiviert und vermehrt. Da diese T-Zellen von einer anderen Person stammen, wird die Therapie als allogene (genetisch verschiedene) Gamma-Delta-T-Zelltherapie bezeichnet.

Weitere Phase II Studien haben gezeigt, dass die Gamma-Delta-T-Zelltherapie die klinischen Ergebnisse von Krebspatienten sehr wirksam verbessert hat. So zeigte eine der Studien, dass Patienten mit fortgeschrittenem Leber- oder Lungenkrebs, die diese Therapie erhalten hatten, bei der Nachuntersuchung 19-23 Monate lang noch am Leben waren, während ihre Kontrollpersonen, die die experimentelle Therapie nicht erhalten hatten, nach 8-9 Monaten verstarben (Abbildung 3). Da diese Therapieform jedoch noch neuartig ist, laufen derzeit Phase-III-Studien, und keine Gamma-Delta-T-Zelltherapie hat eine Zulassung von der Food and Drug Administration (FDA) erhalten.

Trotz ihres vielversprechenden Potenzials ist die Gamma-Delta-T-Zelltherapie noch mit einigen Hindernissen konfrontiert. Zum einen ist ihre Präzision aufgrund ihres breiten Antikrebsspektrums eingeschränkt. Eine klinische Studie zeigte, dass es nur einer kleinen Anzahl von Gamma-Delta-T-Zellen gelang, in den Tumor einzudringen, was weitere Forschungen zur Verbesserung ihrer tumorinfiltrierenden Fähigkeit rechtfertigt. Zweitens können die Zellkulturbedingungen von Labor zu Labor unterschiedlich sein, was zu einer inkonsistenten Replikation und Produktion von Gamma-Delta-T-Zellen führt. Drittens gibt es mehrere Subtypen von Gamma-Delta-T-Zellen in unterschiedlichen Anteilen, was weitere Studien erforderlich macht, um die wirksamsten Subtypkombinationen für bestimmte Krebsarten zu bestimmen. Unabhängig davon ist es mit entsprechenden wissenschaftlichen Anstrengungen möglich, diese Herausforderungen zu überwinden und das Potenzial von Gamma-Delta-T-Zellen als Krebstherapie voll auszuschöpfen.

Abbildung 3. Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs oder Lungenkrebs, die mit allogenen Gamma-Delta ( γδ ) T-Zellen behandelt wurden. (A) Bei Leberkrebs betrug die mediane Überlebenszeit der behandelten Patienten (rote Linie) 23,1 Monate gegenüber 8,1 Monaten bei unbehandelten Patienten (schwarze Linie). (B) Bei Lungenkrebs betrug die mediane Überlebenszeit der behandelten Patienten (rote Linie) 19,1 Monate gegenüber 9,1 Monaten bei unbehandelten Patienten (schwarze Linie). Diese Unterschiede waren statistisch signifikant ( p < 0,001 bzw. p < 0,01). Quelle : Xu et al. (2021), Cellular and Molecular Biology.

Auch wenn die Gamma-Delta-T-Zelltherapie möglicherweise nicht so bald klinisch zugelassen wird, können ergänzende Strategien die Leistung dieser seltenen T-Zellen steigern. Komplementäre Therapien umfassen ganzheitliche Behandlungen, wie etwa natürliche Verbindungen in Form von Nahrungsergänzungsmitteln, die die Wirksamkeit standardmäßiger medizinischer Eingriffe ergänzen sollen. Das Pfeifer-Protokoll etwa nutzt strategisch die inhärenten krebshemmenden und immunmodulierenden Eigenschaften ausgewählter Pflanzenstoffe, um die Behandlungsergebnisse der Patienten zu verbessern. Interessanterweise hat man festgestellt, dass mehrere dieser Verbindungen die Aktivitäten von Gamma-Delta-T-Zellen stärken:

• Eine japanische klinische Studie zeigte, dass die Einnahme von Resveratrol, einem Wirkstoff aus Trauben und Beeren, die Population entzündungshemmender regulatorischer T-Zellen und Gamma-Delta-T-Zellen im Blut gesunder Personen erhöhte (Abbildung 4A). Darüber hinaus wurde bei diesen Personen ein Rückgang der Werte entzündungsfördernder Mediatoren beobachtet (Abbildung 4B).
• Eine vorklinische Studie in China zeigte, dass Quercetin, ein in Pflanzen häufig vorkommendes Flavonoid, die Aktivitäten von Gamma-Delta-T-Zellen bei der Auslösung des apoptotischen Zelltods in Krebszellen und sogar in Krebsvorstufen des menschlichen Brustgewebes steigerte.
• Eine amerikanische klinische Studie ergab, dass die Einnahme getrockneter Shiitake-Pilze die Vermehrung von Gamma-Delta-T-Zellen förderte und entzündungsfördernde Prozesse im Immunsystem gesunder Erwachsener abschwächte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Gamma-Delta-T-Zellen eine seltene Untergruppe von T-Zellen sind, die sich hauptsächlich im Darm befinden und in geringen Mengen im Blut zirkulieren. Da sie einen entscheidenden Teil der Abwehr gegen Krebs bilden, beginnen Wissenschaftler, die Durchführbarkeit einer Gamma-Delta-T-Zelltherapie bei Krebs zu untersuchen. Obwohl diese neuartige Therapieform möglicherweise nicht sofort für den klinischen Einsatz verfügbar ist, gibt es bereits ergänzende Methoden, um die Funktionalität von Gamma-Delta-T-Zellen zu verbessern und so die natürliche Abwehr unseres Körpers gegen Krebs zu stärken. Mit diesem Wissen können Sie diese ergänzenden Strategien anwenden, um Ihre Gesundheit vor Krankheiten wie Krebs zu schützen.