Warum verwandeln sich normale Zellen in Krebszellen? Der klassische Die Theorie besagt, dass genetische Mutationen, insbesondere in Genen, die Zellwachstum und -replikation steuern, die Krebsentstehung vorantreiben. Diese Mutationen werden oft im Laufe des Lebens durch eventuelle Fehler bei der DNA-Replikation und durch die Einwirkung von Karzinogenen (z. B. Rauchen, Viren und Strahlung) erworben, können aber auch in Familien mit einer Krebsvorgeschichte vererbt werden.
Neuere Forschungen erkennen jedoch die Rolle von Krebsstammzellen (CSCs) an und ermöglichen ein differenzierteres Verständnis der Entstehung und des Fortbestehens von Krebs. Die Existenz von CSCs wurde erstmals in zwei bahnbrechenden Studien aus den Jahren 1994 und 1997, als kanadische Wissenschaftler bei Leukämie (Blutkrebs) eine kleine Zellpopulation entdeckten, die sich anders verhielt als der Großteil des Krebses. Diese Zellen waren in der Lage, sich selbst zu erneuern und sich in alle anderen Zelltypen des Krebses zu differenzieren, und wiesen damit ähnliche Eigenschaften wie Stammzellen auf. Während der Ursprung der CSCs noch unklar ist, vermuten Wissenschaftler, dass sie aus normalen Stammzellen entstehen könnten, die krebsartige Mutationen erwerben, oder aus Krebszellen, die mutieren und dadurch stammzellartige Eigenschaften erlangen.
Im Laufe der Studien wurden CSCs auch bei anderen Krebsarten entdeckt, darunter bei Brust-, Dickdarm-, Gehirn-, Haut- und Prostatakrebs. Dies untermauert die Annahme, dass Krebs von diesen CSCs ausgehen könnte. Bemerkenswerterweise genügte die Transplantation einer kleinen Menge dieser CSCs (nur 10 Zellen), um bei Mäusen eine neue Leukämie auszulösen. Im Gegensatz dazu erfordert die konventionelle Praxis die Transplantation einer hohen Anzahl von Krebszellen (Tausende und sogar Millionen), um Krebs in Tiermodellen zu reproduzieren.
Das wachsende Verständnis von CSCs beginnt, unsere Herangehensweise an die Krebsbehandlung zu verändern. Eines der vorherrschenden Rätsel im Zusammenhang mit Krebs ist seine ungewöhnlich hohe Rückfallrate. Bestimmte Krebsarten, insbesondere Gehirn- und Eierstockkrebs, weisen innerhalb weniger Jahre Rückfallraten von bis zu 85-90 % auf. Selbst Krebsarten mit niedrigeren Rückfallraten liegen immer noch bei etwa 10-15 %. Diese Rückfallraten sind jedoch weitgehend hat sich in den letzten Jahrzehnten trotz erheblicher technischer Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung von Krebs nicht verändert. Warum?
Eine häufige Erklärung ist, dass bei der Behandlung nicht alle Krebszellen vollständig abgetötet werden, sodass eine kleine Menge an Krebszellen übrig bleibt, die möglicherweise nicht nachweisbar sind. Ein weiterer Grund könnte sein, dass wir CSCs in der konventionellen Krebstherapie übersehen haben.
Aufgrund ihrer starken Selbsterneuerungs- und Regenerationsfähigkeit sind CSCs gegenüber herkömmlichen Krebstherapien äußerst resistent. Ihre hohe Überlebensrate ermöglicht es CSCs auch, in entfernten Organen zu verbleiben und neue Tumore zu initiieren, was ebenfalls die Krebsausbreitung fördert. Darüber hinaus sind CSCs äußerst anpassungsfähig; sie können in einen Ruhezustand übergehen, um Behandlungen zu entgehen, die sich gegen schnell teilende Zellen richten. Tatsächlich besteht das Kernprinzip der Strahlen- und Chemotherapie darin, Krebszellen zu zerstören, die sich schneller als normale Zellen vermehren. Wenn solche Therapien beendet werden, können CSCs erneut in den Zellwachstums- und Replikationszyklus eintreten und so das Wiederauftreten und die Ausbreitung von Krebs begünstigen (Abbildung 1A).
Abbildung 1. Die Rolle von Krebsstammzellen (CSCs) bei der Tumorreaktion auf Therapien. (a) Konventionelle Krebstherapien töten differenzierte (reife) Krebszellen ab, verschonen aber CSCs, was zu erneutem Tumorwachstum und Rezidiven führt. (b) Auf CSCs abzielende Therapien zerstören CSCs, verhindern ein erneutes Tumorwachstum und führen aufgrund des begrenzten Wachstumspotenzials der verbleibenden Zellen zur Tumorausrottung. Quelle : Eramo et al. (2010), Oncogene.
Erschwerend kommt hinzu, dass wiederkehrende Krebserkrankungen in der Regel aggressiver sind, da die CSCs eine Resistenz gegen zuvor angewendete Chemotherapie oder Strahlentherapie aufweisen. Die Angst vor einem erneuten Krebsausbruch stellt für Patienten und ihre Familien außerdem eine erhebliche psychische Belastung dar. Darüber hinaus haben Patienten mit einem erneuten Krebsausbruch häufiger mit ernsthaften finanziellen Problemen zu kämpfen als Patienten ohne Rückfall, da sie häufig teurere Behandlungen benötigen. Daher sind viele der größten Herausforderungen in der Krebsbehandlung – nämlich Krebswiederauftreten und -ausbreitung, Therapieresistenz und psychische Belastung – auf die berüchtigte Natur der CSCs zurückzuführen.
Das gezielte Angreifen dieser Schlüsselzellen könnte also zu wirksameren Behandlungen führen, die den Krebs an der Wurzel bekämpfen (Abbildung 1B). Neuere Forschungsergebnisse gehen in diese Richtung und haben mehrere vielversprechende Therapien ans Licht gebracht, die wir im nächsten Abschnitt näher untersuchen werden.
Aktuelle medizinische Techniken zur Bekämpfung von CSCs beinhalten die Verwendung von Antikörpern, die an Moleküle binden, die auf CSCs exprimiert werden, wie etwa CD44 und CD133, die für die Aufrechterhaltung der Selbsterneuerungseigenschaften von CSCs entscheidend sind. (CD steht für Cluster of Differentiation.) Durch die Bindung an diese Moleküle können Antikörper deren Aktivitäten hemmen oder sie zur Zerstörung durch das Immunsystem oder zytotoxische Mittel. Andere Zu den Strategien gehört das gezielte Angreifen der CSC-assoziierten Signalwege (z. B. der Wnt-, Notch- und Hedgehog-Signalwege) oder zellulären Faktoren (z. B. Wachstumsfaktoren, Immunzellen und Fibroblasten), um Prozesse zu stören, die für die Aufrechterhaltung und Verbreitung von CSCs wesentlich sind (Abbildung 2).
Einige dieser Therapien werden derzeit in klinischen Studien untersucht, vor allem in den Phasen I und II. Bisher wurde jedoch keine dieser auf CSCs abzielenden Therapien von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Wissenschaftler prüfen zwar auch die Umwidmung bereits zugelassener Medikamente zur gezielten Behandlung von CSCs, diese Bemühungen müssen jedoch noch in klinischen Studien weiter validiert werden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass CSCs derzeit in der konventionellen Medizin gezielt behandelt werden.
Abbildung 2. Aktuelle medizinische Strategien, die auf Krebsstammzellen (CSCs) abzielen. Dazu gehören ( i ) spezifische Antikörper, die an Zelloberflächenrezeptoren von CSCs wie CD133 und CD44 binden; (ii) Inhibitoren von CSC-Signalwegen wie Wnt-, Hedgehog- (HH) und Notch-Signalwegen; (iii) Inhibitoren von zellulären Faktoren in der CSC-Nische wie krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs), lösliche Faktoren (z. B. Hormone und Wachstumsfaktoren), Immunzellen und extrazelluläre Matrix (ECM). Quelle : Peitzsch et al. (2017), Seminars in Cancer Biology.
Glücklicherweise sind wir im Kampf gegen CSCs nicht völlig hoffnungslos. Vorläufige Untersuchungen haben gezeigt, dass bestimmte Pflanzenextrakte in der Lage sind, die Aktivitäten von CSCs in präklinischen Umgebungen zu hemmen. So wurden beispielsweise in einer Studie aus dem Jahr 2022 in Großbritannien über 10 Verbindungen auf ihre potenzielle therapeutische Wirkung gegen im Labor kultivierte Brust-CSCs untersucht. Sie fanden heraus, dass es zwei natürlichen Verbindungen (Glucosamin und Quercetin) und einem von der FDA zugelassenen blutdrucksenkenden Medikament (Carvedilol) gelang, die Selbstreplikation von CSCs zu stoppen, indem sie ihren mitochondrialen Stoffwechsel störten. Insbesondere Quercetin, ein in Obst und Gemüse vorkommendes Flavonoid, ist weithin bekannt für seine starke antioxidative und krebshemmende Wirkung.
Neben Quercetin haben sich auch andere pflanzliche Verbindungen als vielversprechend bei der Hemmung von CSCs erwiesen, wie in einem Übersichtsartikel aus dem Jahr 2020 mit dem Titel „ Die ‚großen Fünf‘ der Phytochemikalien, die gegen Krebsstammzellen wirken: Curcumin, EGCG, Sulforaphan, Resveratrol und Genistein “ beschrieben wird. Dieser von Wissenschaftlern aus Deutschland und Amerika verfasste Artikel fasst die bestehende Forschung zur Wirksamkeit dieser fünf Pflanzenstoffe bei der Bekämpfung von CSCs zusammen:
- Curcumin : Curcumin, das in Kurkuma enthalten ist, unterdrückt nachweislich die Selbsterneuerungsfähigkeiten von CSCs verschiedener Krebsarten, darunter Hirn-, Dickdarm-, Lungen-, Brust- und Prostatakrebs, indem es die wichtigsten Signalwege der CSCs stört.
- Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG): EGCG ist in grünem Tee enthalten und wirkt sensibilisieren Prostata-CSCs für apoptotischen Zelltod, indem sie die Freisetzung antiapoptotischer Faktoren stoppen. Weitere Studien berichteten, dass EGCG CSCs eliminieren und die Wirksamkeit der Chemotherapie bei Mäusen mit Kopf- und Hals-, Dickdarm- und Knochenkrebs steigern konnte.
- Sulforaphan : Ähnlich wie Curcumin und EGCG hemmt Sulforaphan, das in Kreuzblütlern in großen Mengen vorkommt, in Tierstudien zu Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Hirntumoren CSCs, indem es deren Signalwege und antiapoptotische Mechanismen stört.
- Resveratrol : Resveratrol wird aus roten Trauben gewonnen und kann CSCs aus Gehirn und Pankreas in normale Krebszellen differenzieren, ihre Selbsterneuerungseigenschaften umkehren und sie für Chemotherapeutika empfänglich machen. Insbesondere zeigte eine klinische Studie der Phase I, dass Resveratrol den Wnt-Signalweg unterdrückte und die Lebensfähigkeit von CSCs im Dickdarm verringerte, was durch die verringerte Expression ihrer Oberflächenmarker belegt wurde (Abbildung 3).
- Genistein : Genistein ist in Lebensmitteln auf Sojabasis häufig anzutreffen und wirkt nachweislich auf den Hedgehog-Signalweg und den CD44-Rezeptor von CSCs, um das Tumorwachstum zu unterdrücken. Diese Erkenntnis wird durch Tierstudien zu Magen-, Brust- und Prostatakrebs gestützt.
„Diese fünf Phytochemikalien haben in jüngster Zeit enorme Aufmerksamkeit erlangt, da sie CSCs gezielt angreifen können, indem sie in die wichtigsten Signal- und Überlebenswege von CSCs eingreifen, was in experimentellen Studien und an Xenograft-Mäusen mit menschlichem Krebs klar gezeigt wurde“, schrieben die Autoren der Studie. „Aufgrund ihres breiten Sicherheitsprofils als natürlich vorkommende und in der Nahrung enthaltene Phytochemikalien mit nahezu keinen Nebenwirkungen sind die fünf Phytochemikalien als wirksame und spezifische Wirkstoffe zur Eliminierung von CSCs in zukünftigen klinischen Umgebungen gut positioniert, allein, in Kombination miteinander und/oder in Kombination mit herkömmlichen zytotoxischen Medikamenten und neuartigen Krebstherapeutika.“
Alle diese Pflanzenstoffe, mit Ausnahme von Sulforaphan, sind bereits im Pfeifer-Protokoll enthalten, einer kuratierten Auswahl von Pflanzenstoffen, die für ihre vielfältigen Bioaktivitäten, einschließlich ihrer Antikrebswirkung, bekannt sind. Unsere Behandlungsprotokolle sind auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten zugeschnitten, und aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten auch von den CSC-gerichteten Effekten dieser Pflanzenstoffe profitieren könnten. Dieser Ansatz steht im Einklang mit unseren ganzheitlichen Behandlungszielen, die darauf abzielen, die Wirksamkeit konventioneller Krebstherapien zu ergänzen und gleichzeitig dazu beizutragen, das Wiederauftreten und die Ausbreitung von Krebs zu verhindern.
Da in der modernen Krebsbehandlung zunehmend auf CSCs abzielende Therapien zum Einsatz kommen, erweitert die Einbeziehung von Pflanzenstoffen in das Pfeifer-Protokoll, die CSCs hemmen können, unsere Behandlungsstrategien um eine entscheidende Dimension zur Verbesserung der langfristigen Ergebnisse der Patientenversorgung.
Abbildung 3. Expression der Dickdarmstammzellmarker CD133 und LGR5 vor (NL) und nach (GP80) der Behandlung mit Resveratrol bei Teilnehmern mit Dickdarmkrebs in einer klinischen Phase-I-Studie. Die Ergebnisse zeigten, dass die Resveratrol-Behandlung die Expression von CD133 und LGR5 um fast das Dreifache reduzierte. Quelle : Nguyen et al. (2009), Cancer Management and Research.
