Flüssigbiopsie oder traditionelle Gewebebiopsie?

Wissenschaftler dachten zunächst, Krebszellen seien nur im Tumor lokalisiert, bis 1869 zirkulierende Tumorzellen (CTCs) im Blut eines Patienten mit metastasierendem Krebs entdeckt wurden. Es dauerte ein weiteres Jahrhundert, bis die Wissenschaftler verstanden, dass einige Krebszellen sich oft als CTCs vom Primärtumor ins Blut lösen, um an anderer Stelle einen anderen Krebstumor zu bilden. Dies ist die „Samen-und-Boden“-Hypothese der Metastasierung oder Ausbreitung von Krebs. Als Wissenschaftler dies erkannten, kam das Potenzial der Verwendung von Flüssigbiopsie zum Nachweis von CTCs für die Diagnose von Krebs ans Licht.

In den letzten Jahren haben sich die klinischen Anwendungen der Flüssigbiopsie schnell weiterentwickelt. In dieser kommenden Generation könnte die Flüssigbiopsie die Krebserkennung und -überwachung revolutionieren und den Weg für effektivere Behandlungen und letztendlich für eine präzise Krebsmedizin ebnen (Abbildung 1).

Abbildung 1: Der Wert der Flüssigbiopsie in der Tumordiagnostik und Präzisionsmedizin. Quelle: Wu et al. (2020) unter CC BY 4.0. Vorteile gegenüber herkömmlicher Biopsie

Bei der traditionellen Gewebebiopsie wird typischerweise eine Nadel verwendet, die in den Tumor eindringt, um ein kleines Probenstück für die Analyse von Krebsbiomarkern zu entnehmen. Trotz ihrer Notwendigkeit, die Krebsdiagnose zu verifizieren, ist die Gewebebiopsie ein kleiner chirurgischer Eingriff mit mehreren Nachteilen:

• Invasiv und schmerzhaft
• Kostspielig
• Zeitaufwendig
• Unpraktisch für die Langzeitüberwachung
• unfähig, das Profil eines heterogenen Tumors zu erfassen, und
• Riskant (d. h. kann Krebszellen aus dem Tumor lösen und andere Komplikationen wie Infektionen und Blutungen verursachen)

Flüssigbiopsie umgeht die meisten, wenn nicht alle Einschränkungen der Gewebebiopsie (Tabelle 1). Da die Flüssigbiopsie einer routinemäßigen Blutuntersuchung ähnelt, ist sie im Vergleich zur Gewebebiopsie nicht-invasiv, weniger schmerzhaft, billiger, zeitsparender und praktischer für die Langzeitüberwachung. Was die komplizierteren Aspekte anbelangt, so erfasst die Flüssigbiopsie auch die Tumorheterogenität genauer und birgt weniger Risiken der Verbreitung, Infektion und Blutung von Krebszellen als die Gewebebiopsie; Lassen Sie uns sehen, warum.

Die Gewebebiopsie analysiert nur einen winzigen Teil des Tumors, der die krebsartige Natur des Tumors möglicherweise nicht vollständig widerspiegelt. Die meisten Tumoren sind sehr vielfältig, wobei Krebszellen innerhalb desselben Tumors unterschiedliche Verhaltensweisen in Bezug auf Genexpression, Stoffwechsel und Metastasierungskapazität aufweisen. Infolgedessen kommt es bei Gewebebiopsien häufig zu einer Verzerrung der Regionsauswahl, wodurch die Krebskapazität von Tumoren unterschätzt werden kann. Dies kann zu einer schlechten Auswahl an Behandlungen führen und zum vorherrschenden Problem der Behandlungsresistenz und des Wiederauftretens von Krebs in der Onkologie beitragen.

Im Gegensatz dazu stellen Proben, die durch serielle Flüssigbiopsie gesammelt wurden, die gesamten Krebszellen des Tumors besser dar und spiegeln somit die Tumorheterogenität genauer wider. Bei der Flüssigbiopsie werden auch mehrere Tumore gleichzeitig untersucht, da Krebsmarker von allen Tumorstellen ins Blut abgegeben werden. Der Begriff Tumorzirkulom wurde geprägt, um die Tatsache widerzuspiegeln, dass von Krebs stammende Marker (z. B. CTCs, zirkulierende Tumor-DNA und von Tumoren stammende Proteine und extrazelluläre Vesikel) in das Blut gelangen, das durch Flüssigbiopsie erfasst werden kann (Abbildung 2).

Zahlreiche Studien haben sich für die Verwendung der Flüssigbiopsie gegenüber der herkömmlichen Gewebebiopsie in der Krebsbehandlung ausgesprochen. Zum Beispiel sind Flüssigbiopsie-CTCs-Analysen besser geeignet, epigenetische Veränderungen zu erkennen, die wichtige Informationen über die Krebsentwicklung liefern, als Gewebebiopsien bei Patienten mit Darm-, Prostata- oder Brustkrebs. Bestimmte Krebsmutationen, die bei einer Gewebebiopsie übersehen wurden, wurden erfolgreich in zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) nachgewiesen, die mittels Flüssigbiopsie entnommen wurde.

Weitere Studien zeigten, dass die ctDNA-basierte Flüssigbiopsie bei Patienten mit Eierstock-, Lungen-, Brust-, Prostata- und Darmkrebs die Entwicklung, das Fortschreiten und das Wiederauftreten von Krebs frühzeitig erkannt und vorhergesagt hat, was eine Therapiemodifikation leitete und eine Überbehandlung verhinderte. Während CTCs und ctDNA die einzigen Flüssigbiopsie-Biomarker sind, die von der FDA zugelassen wurden, sind Tumor-abgeleitete RNA, Proteine und Exosomen, Epitop-Nachweis in Monozyten und Tumor-erzeugte Thrombozyten neuere Flüssigbiopsie-Biomarker, deren volles Potenzial noch ausgeschöpft werden muss (Abbildung 2).

Abbildung 2: Flüssigkeiten, die als zirkulierende Biomarker in der Flüssigbiopsie verwendet werden können. Obwohl Blut am häufigsten in der Flüssigbiopsie verwendet wird, umfassen andere Bioflüssigkeiten Spucke, Urin und Stuhl. Quelle: Freitas et al. (2022) unter CC BY 4.0.

Bei einer Gewebebiopsie besteht die Gefahr, dass Krebszellen aus dem eingedrungenen Tumor entfernt werden. Einige andere Wissenschaftler und ich haben vor Jahrzehnten vor diesem Risiko gewarnt, wurden aber von der medizinischen Gemeinschaft weitgehend ignoriert. Da mehr Forschung betrieben wird, sind disseminierte Krebszellen heute ein kleines, aber anerkanntes Risiko einer Gewebebiopsie.  Im Gegensatz zu gesundem Gewebe sind Tumore instabile Gebilde mit schwacher Zell-zu-Zell-Adhäsion, aber schnellen Zellproliferationsraten. Die Verwendung von Biopsie Nadeln zum Aufbrechen von Tumoren kann einige Krebszellen freisetzen, was in seltenen Fällen die Ausbreitung oder das Wiederauftreten von Krebs fördern kann. Da die Flüssigbiopsie den Tumor nicht direkt stört, besteht kein Risiko, dass sich Krebszellen aus dem Tumor lösen.

Außerdem ist die Gewebebiopsie eine kleine Form der Operation mit Risiken von Infektionen, inneren Blutungen und Gewebeentzündungen. Bei der Flüssigbiopsie wird nur eine Nadelpenetration an der Vene durchgeführt, was diese Komplikationen nicht verursachen würde. Für die Krebsüberwachung sind wiederholte Gewebebiopsien erforderlich, was angesichts der mit jeder Biopsie verbundenen Kosten und Risiken nicht praktikabel ist. Die Gewebebiopsie ist auch mit einer geringen Probenverfügbarkeit und einer längeren Verarbeitungszeit konfrontiert – Einschränkungen, die bei der Flüssigbiopsie nicht zu beobachten sind. Angesichts der Tatsache, dass Krebs eine wiederkehrende und chronische Krankheit ist, ist die Flüssigbiopsie ein äußerst wertvolles Instrument für die Langzeitüberwachung von Krebs und das Ansprechen auf die Behandlung.

Aufgrund ihrer Neuheit hat die Flüssigbiopsie noch einige Herausforderungen zu meistern. Ein Nachteil ist die geringere Genauigkeit bei der Erkennung bestimmter Krebsarten im Vergleich zur Gewebebiopsie, bei der der Tumor direkt durchdrungen und entnommen wird. Trotzdem bieten die zusätzlichen Informationen aus der Flüssigbiopsie Einblicke in Tumoreigenschaften, die nicht immer durch Gewebebiopsie erhältlich sind, wie Tumorheterogenität und Metastasierungsfähigkeit (Tabelle 1). Eine weitere Einschränkung der Flüssigbiopsie ist die fehlende Standardisierung der Probenentnahme, -reinigung und -analyse im klinischen Umfeld. Es werden jedoch Anstrengungen unternommen, um kostengünstige, schnelle und automatisierte Flüssigbiopsie-Analysen zu etablieren.

Trotzdem ist es keine Übertreibung, dass die Flüssigbiopsie ein immenses Potenzial birgt, einen Paradigmenwechsel in der Krebserkennung und -überwachung einzuleiten. Mit weiterer Forschung kann die Flüssigbiopsie die Gewebebiopsie als diagnostisches Standardverfahren sehr wohl ersetzen und es Patienten und Ärzten ermöglichen, diagnostische Informationen über den Krebs zu erhalten, ohne die Risiken einer Gewebebiopsie eingehen zu müssen (Tabelle 1).

Trotz des technologischen Fortschritts ist Krebs immer noch eine der Hauptursachen für Tod, schlechte Lebensqualität und weltweite finanzielle Belastung. Eine wirksame Krebsmedizin bleibt daher für die medizinischen und wissenschaftlichen Gemeinschaften von höchster Priorität. Durch die Nutzung des Potenzials der Flüssigbiopsie kann die Krebsmedizin revolutioniert und eine effektive personalisierte Krebsbehandlung Realität werden. Leider war die Gewebebiopsie in dieser Hinsicht erfolglos. Wie Albert Einstein sagte: „Wir können unsere Probleme nicht mit dem gleichen Denken lösen, mit dem wir sie geschaffen haben“.