Eine neue Art personalisierter Krebsstudie: Ein Patient, eine Therapie

Personalisierte Krebstherapie galt jahrzehntelang als vielversprechende Idee, die jedoch nie wirklich in die Routinepraxis Einzug hielt. Jeder Tumor ist anders, warum sollte also die Behandlung immer gleich sein? Dennoch werden die meisten Krebserkrankungen nach wie vor mit standardisierten Therapien behandelt. Eine neue klinische Studie könnte dies nun endlich ändern. Indem die Therapien auf die Tumor-DNA jedes einzelnen Patienten abgestimmt und Medikamentenkombinationen sowie Dosierungen entsprechend angepasst werden, zeigt die Studie, dass eine wirklich personalisierte Krebstherapie machbar und wirksam ist. Sie ist der bisher deutlichste klinische Nachweis für ein personalisiertes Modell der Krebsbehandlung, an das viele Ärzte schon lange glauben, für das es aber bisher kaum wissenschaftliche Belege gab.

Die Präzisionsmedizin hat zwar die Medikamentenauswahl verbessert, war aber bei der Personalisierung der tatsächlichen Anwendung, insbesondere hinsichtlich Dosierung und Kombinationen, deutlich weniger erfolgreich. Diese beiden einschränkenden Faktoren erklären, warum die meisten Präzisionstherapien weiterhin auf festen Behandlungsschemata basieren und warum eine andere Logik für klinische Studien erforderlich ist.

Der erste Engpass liegt in etwas so Routinemäßigem, dass es selten hinterfragt wird: die Dosierung von Krebsmedikamenten. Dosierungsentscheidungen werden ganz am Anfang der klinischen Entwicklung eines Medikamentes getroffen. In Phase-I-Studien in der Onkologie wird die Dosis zwischen den Patienten schrittweise erhöht, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) ermittelt ist – die höchste Dosis, die eine akzeptable Rate schwerwiegender Nebenwirkungen hervorruft. Diese MTD bestimmt dann die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) und mitunter die optimale biologische Dosis (OBD) für alle Patienten in späteren Studien und schließlich für die klinische Routine.

Das Problem besteht darin, dass die maximal tolerierte Dosis (MTD) anhand einer sehr kleinen Patientenzahl (teilweise nur sechs) ermittelt werden kann und stark von frühen Toxizitäten beeinflusst wird, die typischerweise innerhalb des ersten Behandlungszyklus (etwa vier Wochen) auftreten. Die ermittelte MTD wird dann auf alle Patienten angewendet, obwohl diese Arzneimittel unterschiedlich verstoffwechseln. Studien zeigen bereits, dass der Arzneimittelstoffwechsel je nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnischer Zugehörigkeit, Organfunktion und metabolischen oder genetischen Faktoren variiert (Abbildung 1). Eine fixe Dosis führt daher dazu, dass manche Patienten unterbehandelt werden (zu wenig Wirkstoff, verminderte Wirksamkeit), während andere überbehandelt werden (zu viel Wirkstoff, Therapietoxizität).

Abbildung 1. Der Metabolismus und die Dosierung von Krebsmedikamenten werden von vielen patientenspezifischen Faktoren beeinflusst, darunter Alter, Geschlecht, Rasse, Organfunktion, Gebrechlichkeit, Komorbiditäten, Metabolismus und andere Medikamente. Personalisierte Dosierungsstrategien, wie beispielsweise der Beginn mit niedrigeren Dosen und deren Anpassung innerhalb jedes Patienten („N-of-1“-Intrapatienten-Management), zielen darauf ab, die sicherste und wirksamste Dosis für jeden einzelnen Patienten zu erreichen. Quelle: Nikanjam et al. (2023), European Journal of Cancer.

Die Dosierung ist nur ein Mangel des Einheitsmodells. Ein zweiter Engpass liegt in der Tatsache, dass Tumore selbst nicht einheitlich sind. Fortschritte in der Gensequenzierung haben gezeigt, dass ein Tumor keine einzelne Masse identischer Zellen ist. Vielmehr besteht er aus mehreren eng verwandten Gruppen von Krebszellen, die sich genetisch unterscheiden und sich im Laufe der Zeit weiterentwickeln. Wie in Abbildung 2 dargestellt, treten diese genetischen Unterschiede auf mehreren Ebenen auf:

• Innerhalb eines Tumors (intra-tumorale Heterogenität);
• Zwischen einzelnen Metastasen beim selben Patienten (inter-metastatische Heterogenität);
• Innerhalb einer Metastase (intra-metastatische Heterogenität);
• Zwischen Patienten mit der gleichen Krebsart (Inter-Patienten-Heterogenität).

Daher können verschiedene Tumore sehr unterschiedlich auf dieselbe Therapie reagieren. Dies erklärt, warum die moderne Krebsbehandlung zunehmend auf Medikamentenkombinationen anstatt auf Monotherapien setzt. Allerdings erreichen diese Strategien noch keine personalisierte Dosierung. Medikamentenkombinationen basieren weiterhin auf dem Paradigma der „optimalen Dosis“ und können daher weder patientenindividuelle Unterschiede noch Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten berücksichtigen. Um dieses Problem zu lösen, ist ein Umdenken hinsichtlich der Erprobung und Optimierung von Krebstherapien erforderlich.

Abbildung 2. Tumorheterogenität räumlich und patientenübergreifend. Pankreaskrebs mit Lebermetastasen dient als Beispiel. Krebs enthält typischerweise genetisch unterschiedliche Subpopulationen oder Klone, die zu verschiedenen Formen der Heterogenität beitragen. (A) Intra-tumoral: Verschiedene Regionen innerhalb eines Tumors können unterschiedliche Klone enthalten. (B) Inter-metastatisch: Separate metastatische Tumoren desselben Patienten können von verschiedenen Subklonen abstammen und sich genetisch unterscheiden. (C) Intra-metastatisch: Selbst innerhalb einer einzelnen Metastase können mehrere Subklone koexistieren und sich weiterentwickeln. (D) Inter-Patient: Tumoren verschiedener Patienten mit demselben Krebs-Typ können unterschiedliche genetische Profile aufweisen. Quelle: Vogelstein et al. (2013), Science.

Um diese Einschränkungen zu beheben, führten Jason Sicklick, MD, FACS, Professor für Chirurgie, und seine Kollegen an der University of California, San Diego, USA, die Studie „Investigation of Profile-Related Evidence Determining Individualised Cancer Therapy“ (I-PREDICT) durch. Anders als bei herkömmlichen Studien, in denen Patienten vordefinierten Behandlungsgruppen zugeordnet werden, verfolgt I-PREDICT einen anderen Ansatz: Jeder Patient erhält eine Therapie, die auf das spezifische molekulare Profil seines Tumors zugeschnitten ist, wobei sowohl die Medikamentenauswahl als auch die Dosierung individuell angepasst werden.

Die kürzlich im Journal of Clinical Oncology veröffentlichte I-PREDICT-Studie schloss Patienten mit letalen, fortgeschrittenen oder metastasierten Krebserkrankungen ein, bei denen alle Standardtherapieoptionen ausgeschöpft waren. Diese Patienten stellten somit einige der klinisch anspruchsvollsten Fälle dar. Bei allen Patienten wurde eine Genomsequenzierung des Tumorgewebes und/oder der zirkulierenden Tumor-DNA durchgeführt. Ein interdisziplinäres Tumorboard überprüfte diese molekularen Profile und empfahl personalisierte Kombinationen von Medikamenten, die von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) zugelassen sind. Dazu gehören Immun-Checkpoint-Inhibitoren (eine Form der Immuntherapie), zielgerichtete Therapien (z. B. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate oder niedermolekulare Inhibitoren), Chemotherapeutika und Hormonpräparate (Abbildung 3).

Abbildung 3. Vielfalt der Therapiekombinationen in der I-PREDICT-Studie, die zielgerichtete Therapien, Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), Chemotherapie und Hormontherapie in verschiedenen Konfigurationen kombinierte. Die meisten Patienten erhielten Zweierkombinationen (n = 89), gefolgt von Dreierkombinationen (n = 50), Monotherapien (n = 44) und Kombinationen mit vier oder mehr Wirkstoffen (n = 27). Quelle: Sicklick et al. (2026), Journal of Clinical Oncology (im Anhang).

Interessanterweise wurden die meisten Kombinationen off-label eingesetzt, d. h. die Medikamente wurden außerhalb ihrer ursprünglichen Indikationen (also außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete) verschrieben. Viele dieser Kombinationen waren zudem nie in Phase-I-Studien getestet worden, in denen normalerweise Sicherheit, Dosierungsgrenzen und Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten ermittelt werden. Angesichts der enormen Anzahl möglicher Medikamenten-Dosis-Kombinationen wäre es praktisch unmöglich, für jede einzelne Kombination eine Phase-I-Studie durchzuführen. Bei rund 300 für die klinische Anwendung verfügbaren Krebsmedikamenten lassen sich über 45,000 mögliche Zweierkombinationen und über 4,5 Millionen Dreierkombinationen generieren.

Um diese Herausforderung zu bewältigen, wählten Dr. Sicklick et al. eine andere Dosierungsstrategie. Anstelle des in Phase-I-Studien üblichen interindividuellen Dosis-Eskalationsmodells (zwischen Patienten) implementierte I-PREDICT die intraindividuelle Dosisoptimierung (innerhalb eines Patienten). Patienten, die neue Wirkstoffkombinationen erhielten, begannen mit reduzierten Anfangsdosen, gefolgt von einer sorgfältigen Dosissteigerung oder -reduktion basierend auf individueller Verträglichkeit und klinischem Ansprechen. Die Dosisfindung erfolgte somit innerhalb jedes einzelnen Patienten (intra-) und nicht über eine Patientengruppe hinweg (inter-).

Dieser Ansatz ermöglichte es der Studie, den starren Rahmen der konventionellen Arzneimittelentwicklung zu überwinden und neue therapeutische Erkenntnisse zu gewinnen, während gleichzeitig die Sicherheit gewährleistet wurde. Wie Dr. Sicklick und Kollegen anmerkten: „Wir stellten die Hypothese auf, dass es bei einer optimierten personalisierten Präzisionsonkologie nicht nur darum geht, Patienten die besten Medikamente für ihre Tumore zuzuordnen, sondern auch darum, die richtigen Medikamente und Dosierungen sicher zu verabreichen, einschließlich bisher unerforschter Kombinationen.“

Nach Rekrutierung und Behandlung verblieben 210 auswertbare Krebspatienten. Etwa 95 % von ihnen wiesen unterschiedliche Tumorgenomprofile auf, was die in der klinischen Praxis beobachtete Heterogenität der Tumoren verdeutlicht. In dieser Kohorte wurden 157 verschiedene Therapieschemata angewendet, darunter 103 Kombinationen, die noch nicht in Phase I geprüft worden waren.

Trotz der Anwendung dieser neuartigen Kombinationen waren die Raten schwerer therapiebedingter Toxizität niedrig und lagen sogar unter denen von Patienten, die etablierte Therapieschemata mit fixen Dosen erhielten. Dies ist wahrscheinlich auf die konservative Strategie der Dosisanpassung innerhalb der Patienten zurückzuführen, bei der Dosisreduktionen häufiger als Dosiserhöhungen erfolgten. Dadurch kann die Therapieintensität individuell an die Verträglichkeit angepasst werden, anstatt durch fixe Anfangsdosen vorgegeben zu sein.

Nachdem die Sicherheit nachgewiesen war, evaluierten Sicklick et al. die klinischen Ergebnisse. Erfreulicherweise zeigte sich, dass der Grad der Übereinstimmung der Therapien mit dem Tumorprofil der Patienten – quantifiziert durch einen molekularen Matching-Score (MS) – stark mit dem progressionsfreien Überleben (PFS), dem Gesamtüberleben (OS) und der Krankheitskontrollrate (DCR) korrelierte. Die Patienten wurden anhand ihres MS in fünf Gruppen eingeteilt: 0 %, 1–39 %, 40–59 %, 60–99 % und 100 %. Die klinischen Ergebnisse verbesserten sich in diesen Gruppen kontinuierlich, wobei der MS stark mit dem PFS (R² = 0,76), dem OS (R² = 0,94) und der DCR (R² = 0,81) korrelierte (Abbildung 4).

(Anmerkung: Der R²-Wert spiegelt die Stärke des Zusammenhangs zwischen MS und klinischen Ergebnissen wider; Werte nahe 1 deuten auf einen stärkeren Zusammenhang hin.)

Um dies besser zu verstehen, können wir die klinischen Unterschiede zwischen den Extremen betrachten. Patienten mit 0 % Übereinstimmung erreichten ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 2,4 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 9,1 Monaten, während Patienten mit 100 % Übereinstimmung ein medianes PFS von 10,4 Monaten und ein medianes OS von 21,2 Monaten erreichten. Die Krankheitskontrollrate (DCR) stieg ebenfalls von 23,3 % in der Gruppe mit fehlender Übereinstimmung auf 71,4 % in der Gruppe mit vollständiger Übereinstimmung (Abbildung 4). Vereinfacht gesagt: Je besser ein Therapieschema zu den spezifischen genetischen Veränderungen des Tumors des Patienten passt (höhere MS), desto besser geht es dem Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Medikamente oder die Dosisintensität hatten keinen Einfluss auf diese Ergebnisse. Das bedeutet, dass die Gabe höherer Dosen von mehr Medikamenten allein nicht zu einem klinischen Nutzen führte. Es ging nicht um mehr Behandlung, sondern um eine besser abgestimmte Behandlung (Qualität vor Quantität). Die präzise Medikamentenabstimmung und die Dosisverträglichkeit waren die Hauptfaktoren für den Nutzen.

Abbildung 4. Der molekulare Matching-Score (MS) korreliert mit den klinischen Ergebnissen in der I-PREDICT-Studie. Die Patienten wurden anhand des Anteils der durch die Therapie anvisierten Tumorveränderungen in fünf Kohorten stratifiziert. Ein höherer MS war mit einem progressiv verbesserten progressionsfreien Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Krankheitskontrollraten (DCR) assoziiert. Patienten mit 100% molekularem Matching wiesen ein signifikant längeres Überleben auf als Patienten mit nicht übereinstimmender Therapie. Quelle: Sicklick et al. (2026), Journal of Clinical Oncology.

Krebs ist biologisch heterogen, doch die Medikamentenentwicklung stützte sich lange auf standardisierte Therapiemodelle, die für Durchschnittswerte und nicht für Individuen entwickelt wurden. Die wegweisende I-PREDICT-Studie legt nahe, dass die Zukunft der Präzisionsonkologie weniger von der Entdeckung neuer Medikamente als vielmehr von einem Umdenken bei der Kombination und Dosierung bestehender Medikamente abhängen könnte. Selbst die FDA beginnt, sich dieser Philosophie anzupassen, beispielsweise durch Initiativen wie Project Optimus. Dieses Projekt zielt darauf ab, die Dosisoptimierung in der Onkologie zu reformieren, indem es anerkennt, dass das traditionelle „Mehr ist besser“-Paradigma oft zu übermäßiger Toxizität ohne zusätzliche Wirksamkeit führt. Wie Dr. Sicklick in einer Pressemitteilung erklärte: „Statt einer Einheitslösung bewegen wir uns hin zu einer individuellen Anpassung.“