Uns wurde gesagt, niedriger Cholesterinspiegel sei besser. Doch neue Forschungsergebnisse deuten auf etwas anderes hin.

Cholesterin wurde als wachsartige Substanz, die die Arterien verstopft, verteufelt. Die öffentliche Botschaft ist einfach: LDL-Cholesterin (Low-Density-Lipoprotein) ist „schlechtes“ Cholesterin, HDL-Cholesterin (High-Density-Lipoprotein) hingegen „gutes“. Je niedriger der LDL-Wert, desto besser. Auch der Gesamtcholesterinspiegel sollte niedrig gehalten werden. Eine neue Langzeitstudie deutet jedoch darauf hin, dass die Zusammenhänge differenzierter sind. Zwar erhöht ein hoher Cholesterinspiegel weiterhin das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, doch ungewöhnlich niedrige Cholesterinwerte, einschließlich des LDL-Werts, können auf ein erhöhtes Risiko für vorzeitigen Tod oder Krebstod hinweisen. Besonders interessant ist, dass der als „optimal“ geltende Bereich je nach Bevölkerungsgruppe variieren kann. Dies legt nahe, dass die Cholesterin-Zielwerte individuell und nicht universell festgelegt werden sollten.

Viele moderne Ansätze zur Cholesterinsenkung konzentrieren sich auf ein einziges Ergebnis: Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Diese Fokussierung ist nachvollziehbar. Generell wird ein erhöhter LDL-Cholesterinspiegel mit Arteriosklerose in Verbindung gebracht, und eine Senkung des LDL-Cholesterins kann das Risiko für Herz-Kreislauf-Ereignisse verringern, insbesondere bei Risikopatienten. Dieser Ansatz vernachlässigt jedoch zwei wichtige Tatsachen. Erstens sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht die einzige Todesursache. Zweitens ist Cholesterin nicht nur ein Stoff, der die Arterien verstopft.

Fairerweise muss man sagen, dass Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit 32 % aller Todesfälle weltweit im Jahr 2023 weiterhin die häufigste Todesursache darstellen. Das bedeutet jedoch auch, dass über zwei Drittel der Todesfälle auf andere Ursachen zurückzuführen sind. Krebs ist die zweithäufigste Todesursache und für 18 % aller Todesfälle weltweit im Jahr 2023 verantwortlich. In Ländern mit hohem Einkommen ist das Verhältnis von Todesfällen durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu Krebs mit 28 % bzw. 21 % ausgeglichener. Zu den weiteren Todesursachen zählen Infektionskrankheiten, chronische Atemwegserkrankungen, Diabetes, Nierenerkrankungen und neurologische Erkrankungen.

Diese Unterscheidung ist wichtig, da Cholesterin nicht nur ein Marker für das kardiovaskuläre Risiko ist. Es ist ein grundlegender Baustein des Lebens und wird für Zellmembranen, Steroidhormone, Gallensäuren, die Vitamin-D-Synthese und die Immunfunktion benötigt (Abbildung 1). Mit anderen Worten: Cholesterin ist für die normale Physiologie unerlässlich. Dennoch konzentrieren sich die aktuellen Lipidrichtlinien hauptsächlich auf die kardiovaskuläre Pathologie, während die potenziellen Risiken eines sehr niedrigen Cholesterinspiegels weiterhin unzureichend berücksichtigt werden.

Die interessantere Frage ist also nicht, ob ein sehr hoher LDL-Wert die Arterien schädigen kann. Die Frage ist vielmehr, ob der Cholesterinspiegel auch zu niedrig sein kann und, falls ja, ob dies eigene Gesundheitsrisiken birgt.

Abbildung 1. Die essenziellen Funktionen von Cholesterin im Körper. Es trägt zur Stabilisierung von Zellmembranen bei, unterstützt die Nervenisolierung und die Zellsignalisierung und dient als Ausgangsmaterial für die Synthese von Vitamin D, Gallensäuren und Steroidhormonen (z. B. Cortisol, Östrogen, Progesteron und Testosteron). Quelle: Mayengbam et al. (2021), Translational Oncology.

Diese Forschungslücke wollte eine kürzlich durchgeführte chinesisch-britische Längsschnittstudie schließen. Unter der Leitung von Jiang et al. an der Huazhong University of Science and Technology in China untersuchte die Studie, wie unbehandelte Cholesterinwerte, insbesondere sehr niedrige oder sinkende Werte, mit der Gesamtmortalität, der Krebsmortalität und der Mortalität durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammenhängen. Außerdem wurde der Frage nachgegangen, ob der optimale Cholesterinspiegelbereich festgelegt ist oder je nach Bevölkerungsgruppe variiert.

Zu diesem Zweck analysierten Jiang et al. die Cholesterinwerte von fast einer halben Million Erwachsenen aus China und Großbritannien. Ihre Basisanalyse umfasste 163.115 chinesische und 317.305 britische Erwachsene, die über einen medianen Zeitraum von etwa 9,7 bis 12,9 Jahren beobachtet wurden. Während dieses Zeitraums wurden mehr als 25.000 Todesfälle registriert, von denen 40 % auf Krebs, 23 % auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen und 37 % auf andere Ursachen zurückzuführen waren.

Um auszuschließen, dass ihre Ergebnisse auf Vorerkrankungen zurückzuführen waren, schlossen Jiang et al. Personen aus, die lipidsenkende Medikamente einnahmen, sowie solche mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, niedrigem Body-Mass-Index oder solche, die innerhalb der ersten zwei Jahre der Nachbeobachtung verstorben waren. Allein diese Unterscheidung machte die Studie aussagekräftiger als viele frühere Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Cholesterin und Krankheiten. Tatsächlich ist ein häufiger Kritikpunkt in diesem Forschungsfeld die umgekehrte Kausalität: Möglicherweise haben Menschen abnormale Cholesterinwerte, weil sie bereits krank sind oder eine nicht diagnostizierte Krankheit entwickeln.

Die Ergebnisse offenbarten ein Cholesterinparadoxon, das der Annahme widerspricht, dass hohes Cholesterin schädlich und niedriges Cholesterin schützend wirkt. Wie erwartet, waren hohe Gesamt-, LDL- und Nicht-HDL-Cholesterinwerte hauptsächlich mit kardiovaskulärer Mortalität assoziiert. Im unteren Bereich des Cholesterinspiegels änderte sich das Bild jedoch. Niedrige Gesamt-, LDL- und Nicht-HDL-Cholesterinwerte waren mit einem höheren Risiko für die Gesamtmortalität und die Krebsmortalität verbunden.

In der chinesischen Bevölkerung verhielt sich ein hoher Cholesterinspiegel wie erwartet:

• Ein Gesamtcholesterinwert ≥240 mg/dL, ein LDL-Cholesterinwert ≥160 mg/dL und ein Nicht-HDL-Cholesterinwert ≥220 mg/dL waren mit einer höheren kardiovaskulären Mortalität verbunden.
• Bei extremen Werten waren Gesamtcholesterin ≥280 mg/dL, LDL-Cholesterin ≥190 mg/dL und Nicht-HDL-Cholesterin ≥220 mg/dL mit einer um 27 %, 24 % bzw. 29 % höheren Gesamtmortalität verbunden.

Doch das Paradoxon zeigte sich am anderen Ende:

• Ein Gesamtcholesterinwert unter 120 mg/dL bzw. 120–160 mg/dL war mit einer um 22 % bzw. 13 % höheren Gesamtmortalität verbunden.
• Ein LDL-Cholesterinwert unter 70 mg/dl war mit einer um 18 % höheren Gesamtmortalität und einer um 31 % höheren Krebsmortalität verbunden.
• Bei einem Non-HDL-Cholesterinwert unter 100 mg/dl war die Gesamtmortalität um 29 % und die Krebsmortalität um 48 % erhöht (Abbildung 2).

Ein ähnliches Signal für niedrige Cholesterinwerte zeigte sich auch in der britischen Bevölkerung. LDL-Cholesterinwerte unter 70 mg/dl waren mit einem um 26 % erhöhten Risiko für die Gesamtmortalität verbunden, während Nicht-HDL-Cholesterinwerte unter 100 mg/dl mit einem um 47 % erhöhten Risiko einhergingen. Bemerkenswerterweise wiesen hohe LDL- und Nicht-HDL-Cholesterinwerte zwar weiterhin auf eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität hin, waren aber nicht mit einer erhöhten Gesamtmortalität verbunden. Niedrige Cholesterinwerte stellten somit in beiden Bevölkerungsgruppen das konsistentere Warnsignal dar, während hohe Cholesterinwerte hauptsächlich ein Marker für kardiovaskuläre Risiken blieben (Abbildung 2).

Als die Forscher die Veränderungen des Cholesterinspiegels im Laufe der Zeit untersuchten, entdeckten sie ein weiteres wichtiges Muster. Bei der chinesischen Bevölkerung war ein Rückgang des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins oder des Nicht-HDL-Cholesterins um mehr als 20 % über vier Jahre mit einem um 14 bis 26 % höheren Risiko der Gesamtmortalität im Vergleich zu stabilen Werten verbunden. Anders ausgedrückt: Ein einzelner niedriger Cholesterinwert kann leicht übersehen werden, doch ein natürlicher Cholesterinabfall kann ein Warnsignal für vorzeitigen Tod sein. In der britischen Bevölkerung war dieses Signal jedoch statistisch nicht eindeutig, wahrscheinlich weil in diesem Teil der Analyse deutlich weniger Todesfälle auftraten.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis war, dass der optimale Cholesterinbereich je nach Bevölkerungsgruppe variiert. Bei chinesischen Erwachsenen lagen die mit dem niedrigsten Gesamtmortalitätsrisiko verbundenen Cholesterinwerte bei etwa 200 mg/dl für Gesamtcholesterin, 130 mg/dl für LDL-Cholesterin und 155 mg/dl für Nicht-HDL-Cholesterin. Bei britischen Erwachsenen waren die entsprechenden Werte mit etwa 250 mg/dl, 175 mg/dl bzw. 200 mg/dl höher (Abbildung 2). Dies deutet darauf hin, dass die Cholesterin-Zielwerte aufgrund potenzieller Unterschiede in der Genetik, im Fettstoffwechsel oder anderen physiologischen Funktionen individuell angepasst werden sollten.

Abbildung 2. Ein Cholesterin-Paradoxon: Das Risiko kann an beiden Extremen steigen. Diese Kurven zeigen den Zusammenhang zwischen (A) Gesamtcholesterin (TC), (B) LDL-Cholesterin und (C) Nicht-HDL-Cholesterin und dem Sterberisiko aus jeglicher Ursache. In der chinesischen Bevölkerung (orange Linie) war das Muster U-förmig: Das Sterberisiko war höher, wenn der Cholesterinspiegel entweder sehr niedrig oder sehr hoch war. In der britischen Bevölkerung (blaue Linie) war ein sehr niedriger Cholesterinspiegel ebenfalls mit einer höheren Gesamtmortalität verbunden, ein hoher Cholesterinspiegel jedoch nicht. Die optimalen Werte mit dem niedrigsten Risiko unterschieden sich ebenfalls zwischen den Bevölkerungsgruppen: etwa 200 mg/dl für TC, 130 mg/dl für LDL-Cholesterin und 155 mg/dl für Nicht-HDL-Cholesterin in der chinesischen Bevölkerung, verglichen mit etwa 250 mg/dl, 175 mg/dl und 200 mg/dl in der britischen Bevölkerung. Quelle: Adaptiert nach Jiang et al. (2025), Engineering.

(Hinweis: Die Hazard Ratio (HR) ist ein Maß für das relative Risiko im Zeitverlauf. Ein Wert über 1,0 bedeutet ein höheres Risiko, ein Wert unter 1,0 ein niedrigeres Risiko. Beispielsweise bedeutet eine HR von 1,4 ein um 40 % höheres Risiko, während eine HR von 0,8 ein um 20 % niedrigeres Risiko bedeutet.)

Die Studie deutet insgesamt auf ein Cholesterinparadoxon hin: Das Risiko wirkt in beide Richtungen. Ist der Cholesterinspiegel zu hoch, tritt die Gefahr hauptsächlich in Form von Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf. Ist er hingegen zu niedrig oder sinkt er im Laufe der Zeit auf natürliche Weise stark ab, kann dies auf ein anderes Risiko hinweisen, das eher mit Krebssterblichkeit und einer geringeren Gesamtüberlebensrate als mit verstopften Arterien zusammenhängt.

„Unsere Studie stellt wahrscheinlich die bisher gründlichste und umfassendste Analyse der cholesterinbedingten Sterblichkeit dar“, schreiben Jiang et al. „Diese Ergebnisse unterstreichen das duale Risikomuster von Cholesterinwerten und betonen, dass sowohl hohe als auch niedrige Werte je nach Todesursache schädlich sein können. Sie legen zudem die Notwendigkeit individualisierter Strategien zur Lipidsenkung nahe.“ Abschließend weisen die Autoren darauf hin, dass die gesundheitlichen Folgen eines niedrigen Cholesterinspiegels in anderen Bevölkerungsgruppen weiterhin weitgehend vernachlässigt werden und möglicherweise auf vorzeitige Sterblichkeit hindeuten.

Das Cholesterinparadoxon ist nicht völlig neu. Bereits 1992 überprüfte die Konferenz des US-amerikanischen Nationalen Herz-, Lungen- und Blutinstituts 19 Kohortenstudien und stellte fest, dass der Gesamtcholesterinspiegel mitunter einen U-förmigen Zusammenhang mit der Sterblichkeit aufwies. Höhere Cholesterinwerte waren mit kardiovaskulären Todesfällen, niedrigere mit nicht-kardiovaskulären Todesfällen assoziiert. Die Konferenz konnte jedoch nicht klären, ob niedrige Cholesterinwerte an sich schädlich sind. Viele vermuteten, dass der Zusammenhang auf bereits bestehende Erkrankungen oder andere zugrunde liegende Faktoren zurückzuführen sein könnte.

Seitdem haben mehrere große Kohortenstudien ein ähnliches Muster berichtet. So fand beispielsweise die Kopenhagener Allgemeinbevölkerungsstudie ebenfalls einen U-förmigen Zusammenhang zwischen LDL-Cholesterin und Gesamtmortalität: Sowohl sehr niedrige (<70 mg/dl) als auch sehr hohe LDL-Cholesterinwerte (>189 mg/dl) waren mit einer höheren Mortalität verbunden, während das geringste Risiko bei etwa 140 mg/dl beobachtet wurde. Ähnliche Ergebnisse wurden in Bevölkerungsstudien in den USA, Kanada und Südkorea berichtet.

Jiang et al. haben das mit niedrigem Cholesterinspiegel assoziierte Mortalitätssignal also nicht neu entdeckt. Ihr Beitrag bestand in methodischer Strenge. Sie konzipierten die Analyse so, dass die offensichtlichsten Verzerrungsquellen minimiert wurden, indem sie Teilnehmer ausschlossen, deren Cholesterinwerte bereits durch Vorerkrankungen, Gebrechlichkeit, Medikamenteneinnahme oder bevorstehenden Tod beeinflusst gewesen sein könnten. Zudem führten sie populationsübergreifende Vergleiche und Längsschnittanalysen der Cholesterinveränderungen durch. Diese Stärken trugen dazu bei, das Cholesterinparadoxon besser zu belegen.

Dies wirft jedoch die naheliegende Frage auf: Warum sollte ein niedriger Cholesterinspiegel überhaupt mit einer höheren Sterblichkeit oder einem vorzeitigen Tod in Verbindung stehen?

Eine Möglichkeit ist, dass ein niedriger Cholesterinspiegel einfach die Folge eines schlechten Gesundheitszustands ist. Versteckter Krebs, Leberfunktionsstörungen oder Gebrechlichkeit können den Fettstoffwechsel verändern, bevor eine Diagnose gestellt wird. Wachsende Tumore verändern beispielsweise häufig den Cholesterinstoffwechsel, indem sie die Cholesterinsynthese oder -aufnahme erhöhen, da sich schnell teilende Krebszellen Cholesterin für die Membranbildung und ihr weiteres Wachstum benötigen. Die Studie von Jiang et al. schloss jedoch Personen mit schweren Vorerkrankungen (einschließlich Krebs) und niedrigem Body-Mass-Index (ein Indikator für Gebrechlichkeit) sowie diejenigen aus, die innerhalb der ersten zwei Jahre der Nachbeobachtung verstarben. Diese Maßnahmen verringern die Wahrscheinlichkeit, dass ein niedriger Cholesterinspiegel ausschließlich auf eine schwere Grunderkrankung zurückzuführen ist.

Eine weitere Möglichkeit ist, dass Cholesterin Bestandteil der zellulären Infrastruktur des Körpers ist. Es stabilisiert Zellmembranen, liefert die Ausgangsstoffe für die Hormonproduktion und trägt zur Organisation von Immunreaktionen bei. Tatsächlich befinden sich viele Immunrezeptoren nicht einfach zufällig auf der Zellmembran verteilt. Stattdessen sammeln sie sich in cholesterinreichen Bereichen der Zellmembran, sogenannten Lipid Rafts, wo Signalmoleküle nahe genug beieinander liegen, um eine Reaktion zu koordinieren. Laborstudien deuten darauf hin, dass Lipid Rafts auch die Antitumoraktivität von Immunzellen koordinieren. Darüber hinaus sind diese Lipid Rafts an der Pathogen-Erkennung, der Insulinwirkung und krankheitsbezogenen Signalwegen beteiligt (Abbildung 3). Daher kann ein sehr niedriger oder natürlich sinkender Cholesterinspiegel auf eine reduzierte biologische Reserve hinweisen.

Offenbar ist ein niedriger Cholesterinspiegel nicht immer gleichbedeutend mit einem gesunden Cholesterinspiegel. Bei manchen Menschen kann ein sehr niedriger oder sinkender Cholesterinspiegel auf eine versteckte Erkrankung, Gebrechlichkeit oder eine verminderte biologische Reserve hinweisen. Die Herausforderung besteht daher nicht darin, die Cholesterinsenkung bei denjenigen, die sie benötigen, aufzugeben, sondern zu hinterfragen, ob die aktuellen Leitlinien sich zu sehr auf das kardiovaskuläre Risiko konzentrieren und dabei den breiteren biologischen Kontext, in dem Cholesterin wirkt, außer Acht lassen.

Abbildung 3. Lipid Rafts sind cholesterinreiche Bereiche der Zellmembran, in denen sich Rezeptoren und Signalmoleküle ansammeln. Dies hilft Zellen, zahlreiche biologische Reaktionen zu koordinieren, darunter Immunaktivierung, Pathogen-Erkennung, Insulinwirkung und krankheitsbezogene Signalwege. Quelle: Varshney et al. (2016), Immunology.

Die aktuellen Cholesterin-Richtlinien sind zwar nicht falsch, aber möglicherweise unvollständig, wenn sie als universelle biologische Regel betrachtet werden. Die US-amerikanischen Zentren für Krankheitskontrolle und -prävention (CDC) geben die wünschenswerten Werte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin mit etwa 150 mg/dl bzw. 100 mg/dl an. Die Ergebnisse von Jiang et al. legen jedoch nahe, dass diese Zielwerte die Bedeutung von Cholesterin für das Gesamtüberleben nicht vollständig erfassen. In ihrer Studie lagen die niedrigsten Mortalitätsrisikowerte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei chinesischen Erwachsenen bei etwa 200 mg/dl bzw. 130 mg/dl, bei britischen Erwachsenen hingegen bei etwa 250 mg/dl bzw. 175 mg/dl. Dies entspricht einem globalen Trend: Die Cholesterinwerte waren in vielen westlichen Bevölkerungsgruppen historisch gesehen höher als in vielen asiatischen und afrikanischen.

Das bedeutet nicht, dass der Unterschied allein auf die ethnische Zugehörigkeit zurückzuführen ist. Der Cholesterinspiegel wird auch von Genetik, Ernährung, Körperzusammensetzung, Medikamenteneinnahme, Alter, Geschlecht und Vorerkrankungen beeinflusst. Es ist wichtig, einen sehr hohen LDL-Wert bei Menschen mit kardiovaskulärem Risiko nicht zu ignorieren. Die Aussage „niedriger ist besser“ ist möglicherweise zu vereinfachend. Die wichtigere Frage lautet: Was bedeutet dieser Cholesterinwert für die jeweilige Person?